Peptoid
Peptoids (rot från grekiskan πεπτός, peptós "smält"; härlett från πέσσειν, péssein "att smälta" och det grekiskt härledda suffixet -oid som betyder "som, som det av, sak som en ______," ), eller poly- N -substituerade glyciner , är en klass av biokemikalier som kallas biomimetika som replikerar beteendet hos biologiska molekyler. Peptidomimetika känns igen av sidokedjor som är fästa till kväveatomen i peptidryggraden , snarare än till a-kolen (som de är i aminosyror ).
Kemisk struktur och syntes
I peptoider är sidokedjan kopplad till kvävet i peptidryggraden, istället för α-kolet som i peptider. Noterbart saknar peptoider amidväte som är ansvarigt för många av de sekundära strukturelementen i peptider och proteiner. Peptoider uppfanns först av Reyna J. Simon, Ronald N. Zuckermann, Paul Bartlett och Daniel V. Santi för att efterlikna protein/peptidprodukter för att hjälpa till med upptäckten av proteasstabila småmolekylära läkemedel för East Bay-företaget Chiron .
Enligt submonomerprotokollet som ursprungligen skapades av Ron Zuckermann, installeras varje rest i två steg: acylering och förskjutning. I acyleringssteget reagerar en haloättiksyra, typiskt broättiksyra aktiverad av diisopropylkarbodiimid , med aminen från den tidigare återstoden. I undanträngningssteget (en klassisk SN2 - reaktion ) ersätter en amin halogeniden för att bilda den N -substituerade glycinresten. Submonomermetoden tillåter användning av alla kommersiellt tillgängliga eller syntetiskt tillgängliga aminer med stor potential för kombinatorisk kemi .
Unika egenskaper
Liksom D-peptider och β-peptider är peptoider fullständigt resistenta mot proteolys och är därför fördelaktiga för terapeutiska tillämpningar där proteolys är ett stort problem. Eftersom sekundär struktur i peptoider inte involverar vätebindning, denatureras den vanligtvis inte av lösningsmedel, temperatur eller kemiska denatureringsmedel som urea (se detaljer nedan).
Noterbart, eftersom aminodelen av aminosyran härrör från användningen av vilken amin som helst, kan tusentals kommersiellt tillgängliga aminer användas för att generera oöverträffad kemisk mångfald vid varje position till kostnader som är mycket lägre än vad som skulle krävas för liknande peptider eller peptidomimetika. Hittills har minst 230 olika aminer använts som sidokedjor i peptoider.
Strukturera
Peptoidoligomerer är kända för att vara konformationsmässigt instabila, på grund av flexibiliteten hos metylengrupperna i huvudkedjan och frånvaron av stabiliserande vätebindningsinteraktioner längs ryggraden. Ändå, genom valet av lämpliga sidokedjor är det möjligt att bilda specifika steriska eller elektroniska interaktioner som gynnar bildandet av stabila sekundära strukturer som helixar, speciellt peptoider med C-a-förgrenade sidokedjor är kända för att anta struktur analogt med polyprolin I helix . Olika strategier har använts för att förutsäga och karakterisera peptoid sekundär struktur, med det slutliga målet att utveckla helt vikta peptoidproteinstrukturer. Isomeriseringen av cis/transamidbindningar leder fortfarande till en konformationell heterogenitet som inte tillåter bildning av homogena peptoidfoldamer . Ändå kunde forskare hitta trans-inducerare N -Aryl sidokedjor som främjar polyprolin typ II helix, och starka cis-inducerare som skrymmande naftyletyl och tert-butyl sidokedjor. Det visade sig också att n→π*-interaktioner kan modulera förhållandet mellan cis/transamidbindningskonformers, tills man når en fullständig kontroll av cis-konformern i peptoidryggraden med användning av en funktionaliserbar triazoliumsidokedja.
Ansökningar
Den första demonstrationen av användningen av peptoider var vid screening av ett kombinatoriskt bibliotek av olika peptoider, vilket gav nya högaffinitetsligander för 7-transmembrana G-protein-parreceptorer.
Peptoider har utvecklats som kandidater för en rad olika biomedicinska tillämpningar, inklusive antimikrobiella medel, syntetiska lungtensider, ligander för olika proteiner inklusive Src Homology 3 ( SH3-domän ), Vascular Endothelial Growth Factor ( VEGF ) receptor 2 och antikroppsimmunoglobulin G -biomarkörer för identifiering av Alzheimers sjukdom .
På grund av deras fördelaktiga egenskaper som beskrivits ovan, utvecklas peptoider också aktivt för användning inom nanoteknik, ett område där de kan spela en viktig roll.
Antimikrobiella medel
Forskare som stöddes av anslag från NIH och NIAID testade effektiviteten av antimikrobiella peptoider mot antibiotikaresistenta trådar av Mycobacterium tuberculosis . Antimikrobiella peptoider uppvisar en ospecifik verkningsmekanism mot bakteriemembranet, en som skiljer sig från småmolekylära antibiotika som binder till specifika receptorer (och därmed är mottagliga för mutationer eller förändringar i bakteriestrukturen). Preliminära resultat antydde "avsevärd aktivitet" mot läkemedelskänsliga bakteriesträngar, vilket leder till en efterlysning av mer forskning om peptoiders livsduglighet som en ny klass av tuberkulocidala läkemedel.
Forskare vid Barron Lab vid Stanford University (stödd av ett NIH Pioneer Award-anslag) studerar för närvarande om uppreglering av den mänskliga värdförsvarspeptiden LL-37 eller tillämpning av antimikrobiella behandlingar baserade på LL-37 kan förebygga eller behandla sporadisk Alzheimers demens. Huvudforskaren Annelise Barron upptäckte att den medfödda mänskliga försvarspeptiden LL-37 binder till peptiden Ab, som är associerad med Alzheimers sjukdom. Barrons insikt är att en obalans mellan LL-37 och Ab kan vara en kritisk faktor som påverkar AD-associerade fibriller och plack. Projektet utvidgar fokus på det potentiella sambandet mellan kroniska, orala P. gingivalis och herpesvirus (HSV-1) infektioner till utvecklingen av Alzheimers demens.