Pacak-Zhuangs syndrom

Pacak-Zhuangs syndrom är en nyligen beskriven sjukdomsmanifestation hos kvinnor som inkluderar multipla paragangliom eller feokromocytom och somatostatinom (i vissa), både neuroendokrina tumörer och sekundär polycytemi associerad med höga erytropoietinnivåer . Paragangliom hos dessa patienter är huvudsakligen lokaliserade till buken medan somatostatinom finns i den andra delen av tolvfingertarmen, vilket framgår av avbildning eller biokemi. Detta syndrom är av speciellt intresse eftersom det är ovanligt att hitta mer än en typ av neuroendokrina tumörer hos en individ. Sådana samtidiga förekomster ses vanligtvis hos patienter med ärftliga syndrom som multipel endokrin neoplasi (MEN), neurofibromatosis 1 (NF1) eller von Hippel-Lindau (VHL) sjukdom.

Genetisk väg

Mutationer i gener som kodar för alfa-subenheter av hypoxiinducerbara faktorer ( HIF-alfa) har inte tidigare identifierats i någon cancer.

I Pacak-Zhuang-syndromet har patienter somatiska förändringar i funktionsmutationer i generna som kodar för HIF2A , vilket leder till förlängd HIF-2α-aktivitet och därmed en ökning av dess halveringstid. Medan varje patient har olika nukleinsyraförändringar har alla patienter visat sig ha en punktmutation nära det prolylavkännande reststället, ansvarig för HIF-2α-hydroxylering.

Diagnos

Polycytemi

Patienter med detta syndrom har vanligtvis tidig debut av sekundär polycytemi, de flesta av dem vid födseln. De diagnostiseras med typiska fysiska egenskaper (röda kinder, rodnad, svullnad av extremiteterna), som sedan bekräftas genom labbresultat som visar onormalt ökade erytropoietinnivåer .

Tumörer

för paragangliom när de uppvisar symtom som högt blodtryck , hjärtklappning , huvudvärk och ångest ; somatostatinom inducerar vanligtvis diabetes och kolecystit . Från dessa symtom genomgår patienter biokemiska tester från blod- och urinprover samt funktionell och anatomisk avbildning för att bekräfta tumörnärvaro.

Andra fynd

Vissa patienter med detta syndrom har också visat sig ha okulära avvikelser, inklusive bilateral fibros på den optiska disken och vidgade kapillärer.

Behandling

De vanligaste terapierna för sekundär polycytemi är flebotomi och, för paragangliom och/eller somatostatinom i denna patientkohort, kirurgi åtföljd av antihypertensiv medicin. HIF-2α-hämmaren belzutifan ledde till avsevärd förbättring av symtomen hos en patient med Pacak-Zhuangs syndrom.

Forskningsriktning

Forskare försöker för närvarande bättre karakterisera syndromet. För närvarande är detta syndrom känt för att endast manifestera sig hos kvinnor.

^ ^a ^b ^c ^d Pacak K, Jochmanova I, Prodanov T, et al: Nytt syndrom av paragangliom och somatostatinom associerat med polycytemi. J Clin Oncol, 31(13):1690-1698, 2013.
^ Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, Pacak K. Phaeochromocytoma. Lancet 2005; 366:665-675.
^ Gimenez-Roqueplo AP, Dahia PL, Robledo M. En uppdatering om genetiken av paragangliom, feokromocytom och associerade ärftliga syndrom. Horm Metab Res 2012; 44:328-333.
^ "Research Briefs" . 13 maj 2013.
^ Jochmanova I, Yang C, Zhuang Z, Pacak K. Hypoxia-inducerbar faktorsignalering i feokromocytom: vridning av rodret i rätt riktning. J Natl Cancer Inst 2013; 105:1270-1283.
^ Zhuang Z, Yang C, Lorenzo F, Merino M, Fojo T, Kebebew E, Popovic V, Stratakis CA, Prchal JT, Pacak K. Somatic HIF2A gain-of-function mutations in paraganglioma with polycythemia. N Engl J Med 2012; 367:922-930.
^ "Kliniska övningsriktlinjer" (PDF) . endokrina samhället. ^{[ död länk ]}
^ Pacak K, Chew E, Pappo A, Yang C, Lorenzo F, Wilson M, Aronow M, Young J, Popovic V och Zhuang Z. Okulära manifestationer av Hypoxia-Inducible Factor-2A Paranglioma-Somatostatinoma-Polycythemia Syndrome. J Opthal 2014. DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.06.019
^ Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW: Världshälsoorganisationens klassificeringssystem 2008 för myeloproliferativa neoplasmer: ordning ut ur kaos. Cancer 115 (17): 3842-7, 2009.
^ Kamihara, Junne; Hamilton, Kayla V.; Pollard, Jessica A.; Clinton, Catherine M.; Madden, Jill A.; Lin, Jasmine; Imamovic, Alma; Wall, Catherine B.; Wassner, Ari J.; Weil, Brent R.; Heeney, Matthew M. (2021-11-25). "Belzutifan, en potent HIF2α-hämmare, i Pacak-Zhuangs syndrom" . New England Journal of Medicine . 385 (22): 2059–2065. doi : 10.1056/NEJMoa2110051 . ISSN 0028-4793 . PMID 34818480 . S2CID 244651726 .
^ "Postbac Posters 2014 Joan Nambuba - NICHD Connection - Science@NICHD" .

Jochmanova I, Lazurova I (juni 2014). "En ny vändning i neuroendokrin tumörforskning: Pacak-Zhuangs syndrom, HIF-2α som huvudaktören i dess patogenes och framtida terapeutiska alternativ. " Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Tjeckien . 158 (2): 175–80. doi : 10.5507/bp.2014.021 . PMID 24781045 .

[Pacak-1] Pacak K, Jochmanova I, Prodanov T, et al: Nytt syndrom av paragangliom och somatostatinom associerat med polycytemi. J Clin Oncol, 31(13):1690-1698, 2013.

[2] Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, Pacak K. Phaeochromocytoma. Lancet 2005; 366:665-675.

[3] Gimenez-Roqueplo AP, Dahia PL, Robledo M. En uppdatering om genetiken av paragangliom, feokromocytom och associerade ärftliga syndrom. Horm Metab Res 2012; 44:328-333.

[4] "Research Briefs" . 13 maj 2013.

[5] Jochmanova I, Yang C, Zhuang Z, Pacak K. Hypoxia-inducerbar faktorsignalering i feokromocytom: vridning av rodret i rätt riktning. J Natl Cancer Inst 2013; 105:1270-1283.

[6] Zhuang Z, Yang C, Lorenzo F, Merino M, Fojo T, Kebebew E, Popovic V, Stratakis CA, Prchal JT, Pacak K. Somatic HIF2A gain-of-function mutations in paraganglioma with polycythemia. N Engl J Med 2012; 367:922-930.

[7] "Kliniska övningsriktlinjer" (PDF) . endokrina samhället. ^{[ död länk ]}

[8] Pacak K, Chew E, Pappo A, Yang C, Lorenzo F, Wilson M, Aronow M, Young J, Popovic V och Zhuang Z. Okulära manifestationer av Hypoxia-Inducible Factor-2A Paranglioma-Somatostatinoma-Polycythemia Syndrome. J Opthal 2014. DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.06.019

[9] Tefferi A, Thiele J, Vardiman JW: Världshälsoorganisationens klassificeringssystem 2008 för myeloproliferativa neoplasmer: ordning ut ur kaos. Cancer 115 (17): 3842-7, 2009.

[10] Kamihara, Junne; Hamilton, Kayla V.; Pollard, Jessica A.; Clinton, Catherine M.; Madden, Jill A.; Lin, Jasmine; Imamovic, Alma; Wall, Catherine B.; Wassner, Ari J.; Weil, Brent R.; Heeney, Matthew M. (2021-11-25). "Belzutifan, en potent HIF2α-hämmare, i Pacak-Zhuangs syndrom" . New England Journal of Medicine . 385 (22): 2059–2065. doi : 10.1056/NEJMoa2110051 . ISSN 0028-4793 . PMID 34818480 . S2CID 244651726 .

[11] "Postbac Posters 2014 Joan Nambuba - NICHD Connection - Science@NICHD" .