Oxysterolbindande protein
| Oxysterolbindande protein | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Kristallografisk struktur av det oxysterolbindande proteinet (regnbågsfärg tecknad, N-terminal = blå, C-terminal = röd) bunden till 7-hydroxikolesterol (stickdiagram, kol = vit, syre = röd).
| |||||||||
| Identifierare | |||||||||
| Symbol | Oxysterol_BP | ||||||||
| Pfam | PF01237 | ||||||||
| InterPro | IPR000648 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00774 | ||||||||
| OPM superfamilj | 164 | ||||||||
| OPM-protein | 1zi7 | ||||||||
| Membran | 484 | ||||||||
| |||||||||
Det oxysterolbindande proteinet (OSBP)-relaterade proteiner (ORP) är en familj av lipidöverföringsproteiner (LTP). Konkret utgör de en familj av sterol- och fosfoinositidbindande och överföringsproteiner i eukaryoter som är konserverade från jäst till människor. De är lipidbindande proteiner som är inblandade i många cellulära processer relaterade till oxysterol , inklusive signalering, vesikulär trafik, lipidmetabolism och icke-vesikulär steroltransport.
I jästceller kan vissa ORP fungera som sterol- eller lipidtransportörer även om jäststammar som saknar ORP inte har signifikanta defekter i steroltransport mellan det endoplasmatiska retikulumet och plasmamembranet. Även om sterolöverföring föreslås ske i regioner där organellmembran ligger nära varandra, har störningar av kontaktställena för endoplasmatisk retikulum-plasmamembran inte några större effekter på sterolöverföring, även om fosfolipidhomeostas är störd. Olika ORP:er begränsar sig till membrankontaktställen (MCS), där endoplasmatiskt retikulum (ER) är förenat med andra organellbegränsande membran. Jäst-ORP deltar också i vesikulär trafficking, där de påverkar Sec14-beroende Golgi-vesikelbiogenes och, senare i post-Golgi-exocytos, påverkar de exocystkomplexberoende vesikelbindning till plasmamembranet. I däggdjursceller fungerar vissa ORP som sterolsensorer som reglerar sammansättningen av proteinkomplex som svar på förändringar i kolesterolnivåer. På så sätt påverkar ORP med största sannolikhet organellmembranets lipidkompositioner, med effekter på signalering och vesikeltransport, men också cellulär lipidmetabolism.
Oxysterol är en kolesterolmetabolit som kan produceras genom enzymatiska eller radikala processer. Oxysteroler, som är 27-kolprodukterna från kolesteroloxidation genom både enzymatiska och icke-enzymiska mekanismer, utgör en stor familj av lipider som är involverade i en uppsjö av fysiologiska processer. Studier som identifierar de specifika cellulära målen för oxysterol indikerar att flera oxysteroler kan vara regulatorer av cellulär lipidmetabolism via kontroll av gentranskription. Dessutom visades de vara involverade i andra processer såsom immunreglerande funktioner och hjärnhomeostas .
Strukturera
.png)
Alla oxysterolrelaterade proteiner (ORP) innehåller en kärnlipidbindande domän (ORD), som har en karakteristisk aminosyrasekvens, EQVSHHPP. De mest studerade ORP är människor och jäst, och den enda OSBP-ORP vars struktur är helt känd är Kes1p, även kallad Osh4p, en jäst. Sex olika proteindomäner och strukturella motivtyper finns i OSBP-ORP.
.png)
FFAT-motiv
Detta är två fenylalaniner i ett surt område. Det är bundet av det endoplasmatiska retikulumet till en mängd proteiner som är involverade i lipidmetabolismen. Det finns i de flesta ORP:er från däggdjur och i cirka 40 % av jästens ORP:er.
Ankyrin motiv
Man tror att det deltar i protein-proteininteraktioner, men det är inte känt med säkerhet. I vissa proteiner bidrar det också till lokaliseringen av varje protein till ett membrankontaktställe (zon med nära kontakt mellan det endoplasmatiska retikulumet och en andra organell).
Transmembrandomän
Det finns bara i vissa mänskliga proteiner. Det är en hydrofob region som håller proteinet till cellmembranet.
PH (pleckstrin homologi) domän
Det binder fosfoinositider, vanligtvis bara de som har låg affinitet och andra ligander. Den känner också igen organeller berikade i PIP.
GOLD (Golgi dynamics) domän
Förutom Ankyrin-motiv förmedlar det förmodligen interaktioner mellan proteiner. Det finns bara i ett jästprotein och det finns inte i någon mänsklig ORP.
Den innehåller EQVSHHPP-sekvensen. Den har en hydrofob ficka som binder en sterol och innehåller även flera membranbindande ytor som tillåter proteinet att ha förmågan att orsaka liposomaggregation.
Huvud funktioner
Som en del av Lipid Transfer Proteins (LTP)-familjen har ORP: er olika och varierande funktioner. Dessa funktioner inkluderar signalering, vesikulär trafik , lipidmetabolism och icke-vesikulär steroltransport. ORP har studerats i många organismers celler som mänskliga celler eller jäst. I jäst, där organellmembran ligger nära varandra, har det föreslagits att ORP:er fungerar som steroltransportörer, även om endast ett fåtal ORP:er faktiskt binder steroler och kollektivt jäst-ORP är nödvändiga för sterolöverföring in vivo. De är också en del av vesikulär handel med Golgi-till-plasmamembran, men deras roll är inte klar ännu. Hos däggdjur deltar ORP som sterolsensorer. Dessa sensorer reglerar sammansättningen av proteinkomplex när kolesterolnivåerna fluktuerar.
De använder följande mekanismer:
1 -De kunde extrahera och leverera lipider från ett membran till ett annat. Förmodligen vid membrankontaktplatsen .
2 -ORPs hjälper till att etablera membranet när övergående förändringar i fördelningen av lipider inträffar. De lägger till eller tar bort lipider inom olika regioner av membranet. Uteslutningen av vissa lipider i särskilda regioner driver till processer som membranbindning eller signalering.
3 -De fungerar som lipidsensorer som förändrar interaktioner med andra proteiner på grund av bindning eller frisättning av lipidligander. Det förekommer huvudsakligen på organellkontaktplatser.
4 - Tillgången för andra lipidbindande proteiner till membranet regleras av ORPs på två sätt. Ett sätt är att presentera en lipid till ett andra lipidbindande protein. (5) Ett annat sätt är att förhindra det lipidbindande proteinet från att komma åt en lipid i membranet. Dessa två mekanismer utesluter inte varandra så ORP:er kan använda båda.
OSBP-ORPs humana proteiner
Hos människor finns det 12 ORP-gener, och splitsning genererar 16 olika proteinprodukter.
| Symbol | namn | Längd (aa) | Kromosom | Molekylär funktion |
|---|---|---|---|---|
|
OSBP
(OSBP1) |
Oxysterolbindande protein 1 | 807 | 11q12.1 |
|
|
OSBP2
(KIAA1664, ORP-4, ORP4) |
Oxysterolbindande protein 2 | 916 | 22q12.2 |
|
|
OSBPL1A
(ORP-1, ORP1) |
Oxysterolbindande proteinrelaterat protein 1 | 950 | 18q11.2 |
|
|
OSBPL2
"(KIAA0772, ORP2)" |
Oxysterolbindande proteinrelaterat protein 2 | 480 | 20q13.33 |
|
|
OSBPL3
(ORP-3, ORP3, KIAA0704) |
Oxysterolbindande proteinrelaterat protein 3 | 887 | 7p15.3 |
|
|
OSBPL5
(KIAA1534, ORP5) |
Oxysterolbindande proteinrelaterat protein 5 | 879 | 11p15.4 |
|
|
OSBPL6
(ORP6) |
Oxysterolbindande proteinrelaterat protein 6 | 934 | 2q31.2 |
|
|
OSBPL7
(ORP7, MGC71150) |
Oxysterolbindande proteinrelaterat protein 7 | 842 | 17q21 |
|
|
OSBPL8
(OSBP10, ORP8, MST120, MSTP120) |
Oxysterolbindande proteinrelaterat protein 8 | 889 | 12q14 |
|
|
OSBPL9
(ORP9, OSBP4) |
Oxysterolbindande proteinrelaterat protein 9 | 736 | 1p32.3 |
|
|
OSBPL10
(ORP10, OSBP9) |
Oxysterolbindande proteinrelaterat protein 10 | 764 | 3p23 |
|
|
OSBPL11
(ORP-11, ORP11, FLJ13012, FLJ13164) |
Oxysterolbindande proteinrelaterat protein 11 | 747 | 3q21.2 |
|
OSBP-ORPs jästproteiner
I jäst ( Saccharomyces cerevisiæ ) kan vi hitta 7 ORP-gener som kallas OSH1-7, men de har några ytterligare namn också.
| Symbol | namn | Längd (aa) | Molekylär funktion | Subcellulär plats |
|---|---|---|---|---|
|
OSH1
(SWH1, YAR042W, YAR044W) |
Oxysterolbindande proteinhomolog 1 | 1188 |
|
|
|
OSH2
(YDL019C, D2845) |
Oxysterolbindande proteinhomolog 2 | 1283 |
|
|
|
OSH3
(YHR073W) |
Oxysterolbindande proteinhomolog 3 | 996 |
|
|
|
OSH4
(KES1, YPL145C, LPI3C, P2614) |
Oxysterolbindande proteinhomolog 4 | 434 |
|
|
|
OSH5
(HES1, YOR237W, O5234) |
Oxysterolbindande proteinhomolog 5 | 434 |
|
- |
|
OSH6
(YKR003W, YK102) |
Oxysterolbindande proteinhomolog 6 | 448 |
|
|
|
OSH7
(YHR001W) |
Oxysterolbindande proteinhomolog 7 | 437 |
|
|
Roll i sjukdom
Vissa oxysteroler har visat sig bidra till inflammation och oxidativ skada samt till celldöd i utseendet och särskilt utvecklingen av några av de viktigaste kroniska sjukdomarna , såsom ateroskleros , neurodegenerativa sjukdomar, inflammatoriska tarmsjukdomar , åldersrelaterad makula. degeneration och andra patologiska tillstånd relaterade till kolesterolabsorption .
Dessutom föreslår en nyligen genomförd studie en metod för att screena och diagnostisera Niemann-Pick C-sjukdom genom plasmaoxysterolscreening, som visar sig vara mindre invasiv, mer känslig och specifik och mer ekonomisk strategi än den nuvarande praxisen.