NR58-3.14.3

NR58.3-14-3
Namn
	IUPAC-namn (3S,6S,9S,12S,15R,18R,21R,26S,29R)-21-amino-3,9-bis(4-aminobutyl)-6,18-bis(3-amino-3-oxopropyl)- 15-[(2S)-butan-2-yl]-32-(karboximetyl)-12-(lH-indol-3-ylmetyl)-29-(2-metylpropyl)-2,5,8,11,14, 17,20,28,31,34-dekaoxo-23,24-ditia-1,4,7,10,13,16,19,27,30,33-dekazabicyklo[33.3.0]oktatriakontan-26-karboxylsyra
Identifierare
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
PubChem CID	101115478;
	InChI InChI=1S/C60H94N16O16S2/c1-5-32(4)49-58(89)73-42(26-33-28-66-36-14-7-6-13-34(33)36)55( 86)68-37(15-8-10-22-61)51(82)69-38(18-20-46(64)77)52(83)70-40(16-9-11-23- 62)59(90)76-24-12-17-45(76)57(88)72-43(27-48(79)80)56(87)71-41(25-31(2)3) 54(85)74-44(60(91)92)30-94-93-29-35(63)50(81)67-39(53(84)75-49)19-21-47(65) 78/h6-7,13-14,28,31-32,35,37-45,49,66H,5,8-12,15-27,29-30,61-63H2,1-4H3,(H2 ,64,77)(H2,65,78)(H,67,81)(H,68,86)(H,69,82)(H,70,83)(H,71,87)(H, 72,88)(H,73,89)(H,74,85)(H,75,84)(H,79,80)(H,91,92)/t32-,35-,37-,38 -,39+,40-,41+,42-,43?,44+,45?,49+/m0/s1 Nyckel: FBAWIVCCEBIKFB-QOQTVHDZSA-N ;
	LEDER CC[C@H](C)[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H] (C(=O)N[C@H](C(=O)N2CCCC2C(=O)NC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H]( CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N1)CCC(=O)N)N)C(=O)O)CC(C)C) CC(=O)O)CCCCN)CCC(=O)N)CCCCN)CC3=CNC4=CC=CC=C43;
Egenskaper
Kemisk formel	C60H94N16O16S2 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	1 359,63 g ·mol -1
	Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa). ( vad är ?) Infobox referenser

NR58.3-14-3 är en cyklisk peptid som består av 11 D-aminosyror. Det är en bredspektrum kemokinhämmare och antiinflammatoriskt medel.

Utveckling från "Peptid 3"

"Peptid 3" är en linjär peptid med 12 aminosyror som motsvarar aminosyrorna 51 till 62 i moget humant kemokin CCL2 . Den bildas av L-aminosyror med sekvensen NH ₂ - Glu - Ile - Cys - Ala - Asp - Pro - Lys - Gln - Lys - Trp - Val - Gln -OH (eller i enbokstavskod NH ₂ -EICADPKQKWVQ- ÅH). 'Peptid 3' visade sig vara en bredspektrumkemokinhämmare som hämmar kemotaxi av human myelomonocytisk cellinje THP-1 monocyter och humana neutrofiler inducerad av en rad kemokiner inklusive CCL2 , CCL3 , CXCL8 och CXCL12 med ungefär lika stor styrka på 10μM, men inte migration inducerad av andra icke-kemokin-kemoattraktanter såsom n-formyl-Met-Leu-Phe (fMLP) eller TGF-p . Biotinylerad 'Peptid 3' visade sig binda till THP-1-celler med en disassociationskonstant på ungefär 10 μM. Detta antydde att "Peptid 3" fungerar som en kemokinreceptorantagonist. Denna mekanism visade sig senare inte vara i funktion.

Struktur-aktivitetsexperiment

När 12-aminosyrasekvensen för "peptid 3"/ CCL2 är inriktad med sekvenserna för de andra kemokinerna CCL3 , CXCL8 och CXCL12 konserveras 5 aminosyror, Cys3, Asp5, Pro6, Trp10 och Gln12. Dessutom finns Val11 också i CCL3 och CXCL8 . Den motsvarande 11:e aminosyran i CXCL12 är Ile . Ala4 i CCL2 finns också i CCL3 men motsvarande rest är Leu i CXCL8 och Ile i CXCL12 . Inkludering av Leu i position 4 och Ile i position 11 (NH ₂ -EICLDPKQKWIQ-OH) ökade hämningsstyrkan hos peptiden till 2-4μM.

Avlägsnande av de två första resterna från 'Peptid 3' (NH2- _CADPKQKWVQ -OH) minskar inte dess BSCI-styrka.

Peptid 3-Leu4, Ile11, den mest potenta BSCI-peptiden valdes för vidareutveckling. De första två aminosyrorna avlägsnades och sedan enligt metoden enligt Jameson et al., omkastades aminosyrasekvensen och aminosyrorna ersattes med D-aminosyror. Denna kombinerade transformation ändrar orienteringen av amiderna i ryggraden men ändrar inte positionen för aminosyrasidokedjorna. Peptiden cykliserades sedan genom att tillsätta ett cystein till den andra änden (HO-CLDPKQKWIQC-NH2) _och oxidation för att bilda en disulfidbindning för att ge NR58,3-14-3 .

In vitro-aktivitet

Liksom "Peptid 3" är NR58,3-14-3 en bredspektrum kemokinhämmare . Den är dock betydligt mer aktiv än dess tidigare analoger migrationshämmande potenser på 2,5 till 25 nM vs. CCL2 , CCL3 , CCL5 och CXCL12 med THP-1- monocyter , och vs. CXCL8 med neutrofiler . Dessutom hämmar NR58,3-14-3 inte signifikant leukocytmigrering på grund av de andra icke-kemokine kemoattraktanterna fMLP och C5a .

In vivo-aktivitet

NR58-3.14.3 hämmar också rekryteringen av leukocyter (makrofager, T-celler, B-celler) på grund av kemokinet CCL2 i råtthud. En liknande effekt observerades med användning av Lipopolysackaride (LPS) istället för CCL2 (makrofager, neutrofiler, T-celler, B-celler). Dessutom hämmar NR58-3.14.3 LPS-inducerad ackumulering av tumörnekrosfaktor-α (TNF-α). Detta överensstämmer med att peptiden fungerar som en kemokinhämmare uppåtgående av TNF-a-produktion och antiinflammatorisk in vivo.

Den cykliska peptiden NR58-3.14.3 visade sig vara ett kraftfullt antiinflammatoriskt medel in vivo som hämmar inflammation i ett antal sjukdomsmodeller såsom ateroskleros , ischemi , lungsjukdom , kirurgiska sammanväxningar , endometrios och pulmonell graft-versus-host-sjukdom . Det har föreslagits att blockering av kemokinfunktionen med användning av dessa molekyler inte bör ha en skadlig toxikologisk effekt.

Anti-HIV-aktivitet

Den cykliska peptiden NR58-3.14.3 har också visat sig hämma HIV- replikation .

Besläktade föreningar

Andra peptidsekvenser härledda från MCP-1 har visat sig framkalla och hämma cellmigration.

externa länkar

Bredspektrumkemokinhämmare (BSCI)