Hypohidrotisk ektodermal dysplasi med immunbrist
.svg) | |
| Hypohidrotisk ektodermal dysplasi med immunbrist | |
|---|---|
| Detta tillstånd ärfts vanligtvis på ett X-länkat recessivt sätt | |
| Specialitet | Medicinsk genetik |
Hypohidrotisk/anhidrotisk ektodermal dysplasi med immunbrist är ett sällsynt genetiskt tillstånd som kännetecknas av en kombination av egenskaperna hos ektodermal dysplasi tillsammans med immunbrist.
tecken och symtom
Individer med detta tillstånd uppvisar vanligtvis en mildare version av de symtom som patienter med en annan typ av ektodermal dysplasi skulle visa, dessa inkluderar:
- Gles till inget hår i hela kroppen ( hypotrikos /atrichia)
- Dysplastiska (missbildade), hypoplastiska (underutvecklade) eller aplastiska (saknade) tänder
- Liten eller ingen förmåga att svettas (hypo/anhidros)
- Frontal bossing (framträdande i pannan)
- Rynkor under ögonen
- Periorbital hyperpigmentering
Dessa symtom åtföljs av en immunbrist som påverkar hela kroppen och försämrar kroppens antikroppssvar (särskilt mot polysackarider). Det orsakar olika komplikationer i och för sig, tillsammans med ett misslyckande med att trivas .
Komplikationer
De flesta komplikationer som uppvisas av personer med tillståndet är förknippade med den immunbrist som är karakteristisk för den. Dessa komplikationer inkluderar:
- Hypogammaglobulinemi
- Återkommande infektioner (varav de flesta är allvarliga)
- Ökad känslighet för autoimmuna sjukdomar
- Nedsättningar av naturlig mördarcells cytotoxicitet.
Tidig död (vanligtvis i spädbarnsåldern) kan uppstå som en komplikation i vissa fall.
Genetik
Detta tillstånd har två kända genetiska orsaker, och båda genetiska orsakerna har olika arvsmönster:
IKBKG
Den första orsaken (och vanligaste av de 2) är en genetisk mutation i IKBKG -genen, lokaliserad i X-kromosomen vid q28-lokuset.
Proteinet som kodas av denna gen fungerar som den reglerande subenheten av hämmaren av IκB kinas (IKK) komplex, det hjälper till att aktivera NF-KB, vilket i sin tur aktiverar flera gener som spelar en viktig roll i inflammation, immunitet, cellöverlevnad, och andra vägar.
Mutationen som är involverad i denna störning förändrar signifikant funktionen hos det essentiella modulatorproteinet NF-kappa-B, detta försämrar proteinets förmåga att reglera sig själv. Det är denna funktionsnedsättning som orsakar avbrott av olika signalvägar inom cellerna som bildar ektodermal vävnad och immuncellerna, denna störning orsakar onormal/dålig utveckling av ektodermala vävnader och immunbrist som är karakteristisk för detta tillstånd. Huruvida tillståndet är allvarligt eller inte bestäms av mängden lämplig funktion som proteinet kan utföra på sig självt, mutationer med förlust av funktion av genen kan orsaka manlig dödlighet före födseln.
Denna mutation ärvs enligt ett X-kopplat recessivt mönster, vilket innebär att för att en person ska kunna uppvisa symtomen på tillståndet måste de ha ärvt en kopia av den felaktiga genen i alla sina kopior av X-kromosomen. Av denna anledning påverkar tillståndet män mer än det drabbar kvinnor, detta beror på att honor bär två kopior av X-kromosomen, varav den ena kan bära en frisk kopia av genen, medan män å andra sidan bara bär på en kopia av X-kromosomen, den andra kopian är Y-kromosomen som de ärvt från sina fäder; om de ärver den felaktiga kopian av genen i sin enda X-kromosom blir de automatiskt homozygota för sjukdomen och därmed får de symtomen på syndromet. Eftersom män ärver en kopia av X-kromosomen från sin mor och en kopia av Y-kromosomen från sin far , kan tillståndet bara ärvas moderligen. Kvinnor som i slutändan ärver en felaktig kopia av genen kommer att vara heterozygota, vilket i sin tur kommer att lämna dem som opåverkade bärare.
NFKBIA
Den andra orsaken (och minst vanliga av de 2) är en genetisk mutation i NFKBIA -genen, lokaliserad i kromosom 14 vid q13.2-lokuset.
Proteinet som kodas av denna gen hämmar NF-KB- transkriptionsfaktorn genom maskering av nukleära lokaliseringssignaler från NF-KB-transkriptionsfaktorproteiner , denna process håller dem i ett inaktivt tillstånd i cytoplasman. Det hjälper också till att blockera NF-KB-transkriptionsfaktorns proteins förmåga att binda sig till DNA. Den senare processen är väsentlig för proteinets lämpliga funktion.
Sättet som denna mutation fungerar på är nästan exakt samma som den tidigare nämnda mutationen fungerar, men en viktig skillnad mellan denna mutation och den ovannämnda är att den ärvs på ett autosomalt dominant sätt.
Autosomalt dominant nedärvning innebär att för att ett tillstånd ska visa sig på en person, måste personen ha minst en kopia av den muterade versionen av genen, denna kopia måste antingen dyka upp spontant (ett fenomen som kallas de novo mutation) eller så var tvungen att ärvas från en av personens föräldrar.
Diagnos
Detta tillstånd kan diagnostiseras genom metoder som genetisk testning (som omfattar termer som hel exome-sekvensering , Sanger-sekvensering , etc.), rutinmässiga laboratorietester och fysisk undersökning.
Behandling
Benmärgstransplantationer har rapporterats vara både framgångsrika och misslyckade när det gäller att hantera de symtom som orsakas av sjukdomen. De senare (misslyckade transplantationerna) är vanligtvis inte effektiva för att behandla symtom på grund av att själva transplantationerna orsakar postoperativa komplikationer och i vissa fall död.
Utbredning
Den X-länkade recessiva formen av HHED-I har en uppskattad förekomst av cirka 1 av 250 000 levande födda.
Den autosomalt dominanta formen av HHED-I har endast 13 till 27 fall rapporterade i medicinsk litteratur i september 2022 (källa: OMIM).
Historia
Detta tillstånd upptäcktes först år 2000, av Zonana et al, när de beskrev olika manliga individer som tillhörde 4 obesläktade familjer. Nämnda individer visade tecken på ektodermal dysplasi (med symtom som tanddysplasi, dålig förmåga att svettas och, i vissa fall, glest hår) och hade uppvisat olika läkarbesök sedan de första åren av sitt liv på grund av återkommande bakterieinfektioner och deras komplikationer. Laboratoriestudier visade ökade nivåer av IgM, låga nivåer av IgA, lika låga nivåer av IgG och dysgammaglobulinemi. Tester gjorda på deras immunologiska svar visade ett frånvarande antikroppssvar mot pneumonockinfektioner, medan kroppens svar på stelkramp var normalt. Genetiska tester gjorda på hanarna avslöjade en funktionsförlustmutation i exon 10 av deras IKBKG-gen, mutationen var närvarande i ett hemizygott tillstånd. De svårast drabbade patienterna var 2 bröder från den fjärde familjen i studien, som hade dött vid 3 års ålder efter en kraftig virusinfektion som deras kropp överväldigades av.
Den autosomalt dominanta varianten av detta tillstånd upptäcktes 2003 av Courtois et al, deras patient var ett 7-årigt manligt barn född av friska, obesläktade icke-släktingar. Han hade kronisk diarré i spädbarnsåldern , hepatosplenomegali , bristande att trivas, återkommande bronkopnemonit, närvaro av måttligt gles hår i hårbotten, koniska tänder och grov torr hud. Efter att ha gjort genetiska tester på honom, visade det sig att han bar en missense gain-of-function mutation i serin 32 av hans NFKBIA-gen, mutationen var närvarande i ett heterozygott tillstånd. Han genomgick en framgångsrik benmärgstransplantation, där benmärgen hade donerats av hans (opåverkade) syster, och eftersom den totala givarchimerismen satt i hans blodkroppar, förbättrades hans kropps immunsvar i kvalitet.