Metylentetrahydrofolatreduktasbrist
| Metylentetrahydrofolatreduktasbrist | |
|---|---|
| Andra namn | MTHFR-brist |
Metylentetrahydrofolatreduktasbrist är den vanligaste genetiska orsaken till förhöjda serumnivåer av homocystein ( hyperhomocysteinemi ). Det orsakas av genetiska defekter i MTHFR , som är ett viktigt enzym i metylcykeln.
Vanliga varianter av MTHFR-brist är asymtomatiska och har endast små effekter på sjukdomsrisken. Allvarliga varianter (från nonsensmutationer) är försvinnande sällsynta.
Symtom
De vanliga MTHFR-bristerna är vanligtvis asymtomatiska, även om 677T-varianten kan orsaka en lätt ökad risk för vissa sjukdomar.
För individer som är homozygota i 677T-varianten finns det en lätt förhöjd risk för tromboembolism (oddskvot 1,2) och stroke (oddskvot 1,26). Det finns också en förhöjd risk för neuralrörsdefekter bland barn till individer med C677T-polymorfism (oddskvot 1,38).
För kardiovaskulär risk ansågs vanliga MTHFR-brister en gång vara associerade men metaanalyser indikerar att korrelation detta var en artefakt av publikationsbias. [ förtydligande behövs ]
Orsaker
MTHFR är det hastighetsbegränsande enzymet i metylcykeln, vilket inkluderar omvandlingen av homocystein till metionin. Defekter i varianter av MTHFR kan därför leda till hyperhomocysteinemi .
Det finns två vanliga varianter av MTHFR- brist. I den mer signifikanta av de två är individen homozygot för 677T-polymorfismen. Särskilt denna variant är den vanligaste genetiska orsaken till hyperhomocysteinemi. Det resulterande enzymet är termolabilt och hos homozygoter sänks enzymaktiviteten till 35 % av sin vanliga nivå. Den andra varianten är en mildare, orsakad av en homolog 1298C polymorfism. Detta leder till 68 % av kontrollvärdena för enzymaktivitet, och det leder normalt inte till lågt serumfolat.
Diagnos
MTHFR-brist diagnostiseras genom genetisk testning.
Förvaltning
I vanliga former av MTHFR-brist har förhöjda homocysteinnivåer i plasma ibland behandlats med vitamin B12 och låga doser folsyra . Även om denna behandling avsevärt minskar serumnivåerna av homocystein, anses denna behandling inte förbättra hälsoresultaten.
På grund av ineffektiviteten av dessa behandlingar ansågs det inte längre vara kliniskt användbart att testa för MTHFR i de flesta fall av trombofili eller återkommande graviditetsförlust. En nyare utvärdering från en fallserie rekommenderar att man testar för MTHFR vid långvarig nedsatt fertilitet och upprepade missfall. Behandling 5 - med höga doser folsyra (5 mg/dag) anses olämpliga för MTHFR-isoformbärare, som alternativt skulle kunna behandlas med den metaboliskt aktiva formen, methyltetrahydrofolate . 5-MTHF visades inducera signifikant högre plasmafolatkoncentrationer jämfört med folsyra i homozygota MTHFR - mutationsbärare i denna fallserie. [ citat behövs ]
En annan studie bekräftar dessa resultat och föreslår att en fysiologisk dos (800 μg) av 5-metyltetrahydrofolat kan kringgå MTHFR C677T och A1298C isoformer i par med fertilitetsproblem. Denna behandling med 5-MTHF undviker också ometaboliserat folsyrasyndrom, vilket kan uppstå vid folsyraintag på 5 mg per dag.
Prognos
Huruvida MTHFR-brist har någon effekt alls på dödligheten av alla orsaker är oklart. En holländsk studie visade att MTHFR-mutationen var vanligare hos yngre individer (36% jämfört med 30%), och fann att äldre män med MTHFR hade en förhöjd dödlighet, hänförlig till cancer. Bland kvinnor sågs dock ingen skillnad i förväntad livslängd. På senare tid har dock en metaanalys visat att den totala cancerfrekvensen knappt ökar med en oddskvot på 1,07, vilket tyder på att en påverkan på dödligheten i cancer är liten eller noll.
Epidemiologi
Prevalensen av 677T-homozygositet varierar med ras. 18-21% av latinamerikaner och södra Medelhavspopulationer har denna variant, liksom 6-14% av nordamerikanska vita och <2% av svarta som bor utanför Afrika.
Prevalensen av 1298C-mutationen är lägre, 4-12 % för de flesta testade populationer.
En studie år 2000 hade endast identifierat 24 fall av allvarlig MTHFR-brist (från nonsensmutationer) över hela världen.