Mavis Agbandje-McKenna

Mavis Agbandje-McKenna
Född	( 1963-04-11 ) 11 april 1963 Ila Orangun , Nigeria
dog	3 mars 2021 (2021-03-03) (57 år) Gainesville , Florida , USA
Nationalitet	brittisk / nigeriansk
Alma mater	University of Hertfordshire University of London
Känd för	Parvovirus struktur-funktion karakterisering
Utmärkelser	2020 ASGCT Award-vinnare, 2018 University of Florida Innovator of the Year, 2017 Basic Science Award-mottagare, 2006 Howard Hughes Medical Institute Distinguished Mentor Award
Vetenskaplig karriär
Fält	Strukturell virologi
institutioner	University of Florida
Doktorandrådgivare	Stephen Neidle

Mavis Agbandje-McKenna (11 april 1963 – 3 mars 2021) var en nigeriansk-född brittisk medicinsk biofysiker, strukturell virolog och professor i strukturell biologi, samt chef för Center for Structural Biology vid University of Florida i Gainesville, Florida . Agbandje-McKenna studerade parvovirusstrukturer med hjälp av röntgenkristallografi och kryogen elektronmikroskopi och gjorde mycket av det inledande arbetet för att belysa den grundläggande strukturen och funktionen hos adenoassocierade virus ( AAV). Hennes virala karakterisering och klargörande av antikroppsbindningsställen på AAV-kapsider har lett till utvecklingen av viral kapsidutveckling och genterapimetoder som undviker immundetektering och kan användas för att behandla mänskliga sjukdomar såsom muskeldystrofier. Agbandje-McKenna belönades med 2020 American Society of Gene and Cell Therapy Outstanding Achievement Award för sina bidrag till området. Hon dog 2021 av amyotrofisk lateralskleros ("Lou Gehrigs sjukdom").

tidigt liv och utbildning

Mavis Agbandje föddes i Nigeria och bodde hos sin mormor tills hon var 12 år när inbördeskriget bröt ut. Vid 13 lämnade hon Nigeria och flyttade till London där hennes föräldrar bodde då.

Agbandje genomförde sin grundutbildning vid University of Hertfordshire i Hatfield i Storbritannien . Hon tog huvudämne i humanbiologi och kemi och tog sin kandidatexamen och tog examen med utmärkelser 1985.

Hon fortsatte sedan sin forskarutbildning vid University of London Institute of Cancer Research. Hennes doktorandutbildning fokuserade på biofysik. Under mentorskap av Stephen Neidle utförde Agbandje-McKenna biofysisk karakterisering av DNA-interkalerande antrokinon -antitumörmedel. Under sin doktorsexamen karakteriserade hon DNA-bindningsegenskaperna hos antracen-9,10-dioner för att utforska deras cytotoxiska egenskaper och potential vid cancerterapi. Hon avslutade sin doktorandutbildning 1989.

Hon fortsatte sedan sin postdoktorala forskning vid Purdue University i Indiana, USA. Agbandje-McKenna studerade under mentorskap av Michael Rossmann vid institutionen för biologiska vetenskaper. Under denna tid började hon utveckla sina färdigheter inom strukturell virologi och blev biträdande vetenskapsman 1993 efter att ha avslutat sin postdoktorala stipendium. Hon blev expert på användningen av röntgenkristallografi och kryoelektronmikroskopi för att karakterisera virusstrukturen.

Karriär och forskning

Agbandje-McKenna flyttade tillbaka till Storbritannien 1995 för att bli en oberoende forskare vid University of Warwick i England . Hon ledde sitt eget laboratorium vid institutionen för biologiska vetenskaper fram till 1999.

1999 började Agbandje-McKenna på fakulteten vid University of Florida inom Institutionen för biokemi och molekylärbiologi. Hon blev också en fakultet inom Genetics Institute vid University of Florida. 2005 befordrades Agbandje-McKenna till docent och 2009 blev hon professor samt föreståndare för Centrum för strukturbiologi. Agbandje-McKenna var en av de främsta utredarna som ledde Macromolecular Structure Group vid UF tillsammans med sin man, Robert McKenna. Hennes expertis inom strukturell biologi används för att vägleda hennes labb i utforskningen av den strukturella topologin hos adenoassocierade virus ( AAV). Genom att använda avancerade och högupplösta avbildningstekniker, såsom kryogen elektronmikroskopi och röntgenkristallografi, kan hennes labb bestämma strukturen hos AAV-kapsider och använda denna information för att förstå deras livscykel och utforska deras potentiella användning i genterapi. Under hela sin karriär på UF har Agbandje-McKenna gjort viktiga upptäckter om struktur-funktionsförhållandena hos AAV-vektorer. Hennes rationella kapsiddesign har möjliggjort utvecklingen av nya virala kapsider med förbättrad transduktion och immunundvikande förmåga för användning i genterapier för att behandla olika sjukdomar.

Agbandje-McKenna var aktivt engagerad i sitt vetenskapssamhälle både vid UF och nationellt. Hon var medlem av Health Science Center Equity and Diversity Board vid UF, medlem av NIH NAAIDC, ASGCT Viral Gene Transfer Vector Committee, i redaktionen för tidskriften Virology, medlem av ICTV Parvoviridae Study Group , som samt medlem i CHESS externa rådgivande kommitté.

Adeno-associerad virusstruktur-funktionskarakterisering

Agbandje-McKenna utforskade parvovirusbiologi, med tonvikt på AAV. AAV-serotyperna erbjuder spännande löften inom biomedicinsk tillämpning eftersom de inte orsakar sjukdom hos människor och deras enkelsträngade genetiska material lätt kan redigeras för att skapa vektorer för användning i genterapi. 1991 utförde Agbandje-McKenna en röntgenkristallografisk undersökning av det mänskliga parvoviruset B19 . Detta var första gången som en självmonterad tom viral kapsid odlad i ett atypiskt värdsystem (baculovirussystem) hade kristalliserats. 1994 karakteriserade hon officiellt strukturen av det humana parvoviruset B19 vid 8 Ångströms upplösning för att hitta slående skillnader mellan katt- och hundhomologa parvovirus.

År 2008 försökte Agbandje-McKenna och hennes kollegor hitta förbättrade metoder för AAV-kapsiddesign för genterapi eftersom nuvarande tillvägagångssätt kräver stora mängder vektor för att vara effektiva. De upptäckte att en specifik typ av tyrosinkinassignalering försämrar transduktionen av AAV2, så att när de ytexponerade tyrosinresterna på den virala kapsiden fosforyleras kan viruset komma in i cellen, men inte börja uttrycka sitt genetiska material. När de muterade yttyrosinresterna på AAV, resulterade det i förbättrad viral transduktion. De kunde visa att deras nya kapsiddesign möjliggör tillräcklig virustransduktion vid lägre doser.

Under 2018 utvecklade Agbandje-McKenna och hennes medarbetare vid Salk Institute en ny cryo-EM-metod för att erhålla virala strukturer med ännu högre upplösning än vad som tidigare erhållits. De använde en teknik som kallas kontrastöverföringsfunktion (CTF) samt en korrigering för Ewald-sfärens krökning och de kunde erhålla den högsta upplösningsstrukturella analysen av AAV2 hittills. Deras strukturella karaktärisering har resulterat i förbättrade modeller för AAV-kapsidutveckling för användning i genterapi.

Immunundvikande virala kapsider för genterapi

Hos många patienter är genterapi möjlig på grund av att patientens eget immunsystem producerar antikroppar mot den virala vektorn som används för behandling. Agbandje-McKenna och hennes kollegor vid UF försökte hitta ett sätt att förhindra värdmedierad attack av vektorer som används i genterapi. Eftersom antikroppsbindningsställen är höggradigt konserverade över AAVs, innoverade de en lösning på problemet med värdimmunattack genom att designa en strukturstyrd evolutionsmetod för att identifiera antigena epitoper på AAV som kan undvika neutraliserande antikroppar från immunsystemet. De klargjorde en AAV1-kapsid med denna metod som kan undvika neutraliserande antikroppar utan att kompromissa med titer, transduktionseffektivitet eller vävnadstropismer och den undvek antikroppsbindning i icke-humana primatprover såväl som humana prover.

Följande år karakteriserade Agbandje-McKenna en ny antigen region i AAV5-kapsiden vid atomär upplösning med hjälp av cryo-EM. Hon observerade vidare kapsid-antikroppsinteraktioner med hjälp av cryo-EM i denna höga upplösning och kunde sedan använda sitt verktyg för att utveckla nya antigener för AAV5 som undviker immunsvaret.

Dessa upptäckter och framsteg när det gäller att generera immunundvikande virala kapsider för AAVs fick Agbandje-McKenna att vara med och grunda företaget Stridebio. Stridebio fokuserar på design av antikroppsundvikande AAV-kapsider för användning i genterapi för olika sjukdomar. Stridebio började samarbeta med Takeda för att förnya metoder för genterapi för Friedrich Ataxia.

Pris och ära

• 2020, Outstanding Achievement Award, American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT)
• 2018, Årets innovatör vid University of Florida
• 2017, Basic Science Award-mottagare
• 2009, James P. Holland Serielektor
• 2008-2014, UF College of Medicine Outstanding Teacher Award och/eller Exemplary Teacher Award
• 2006, Howard Hughes Medical Institute Distinguished Mentor Award
• 2006, presenterad i Findings, en publikation från National Institutes of General Medical Sciences
• 2004, "You Made A Difference"-fakultetens utmärkelse vid University of Florida Class 2004

Välj publikationer

• Emmanuel SN, Mietzsch M, Tseng YS, Smith JK, Agbandje-McKenna M. 2020. Parvovirus kapsid-antikroppskomplexa strukturer avslöjar bevarande av antigena epitoper i hela familjen. Viral immunologi. PMID 32315582 DOI: 10.1089/vim.2020.0022
• Bennett A, Keravala A, Makal V, Kurian J, Belbellaa B, Aeran R, Tseng YS, Sousa D, Spear J, Gasmi M, Agbandje-McKenna M. 2019 Strukturjämförelse av den chimära AAV2.7m8-vektorn med parental AAV2. Journal of Structural Biology. 107433. PMID 31859208 DOI: 10.1016/j.jsb.2019.107433
• Guenther CM, Brun MJ, Bennett AD, Ho ML, Chen W, Zhu B, Lam M, Yamagami M, Kwon S, Bhattacharya N, Sousa D, Evans AC, Voss J, Sevick-Muraca EM, Agbandje-McKenna M, et al. 2019. Proteasaktiverbar adenoassocierad virusvektor för genleverans till skadad hjärtvävnad. Molecular Therapy: Journal of the American Society of Gene Therapy. PMID 30772143 DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.01.015
• Jose A, Mietzsch M, Smith K, Kurian J, Chipman P, McKenna R, Chiorini J, Agbandje-McKenna M. 2018. Högupplöst strukturell karakterisering av en ny AAV5-antikroppsepitop mot konstruktion av antikroppsresistenta rekombinanta genleveransvektorer. Journal of Virology. PMID 30333169 DOI: 10.1128/JVI.01394-18
• Mietzsch M, Agbandje-McKenna M. 2017. Det goda som virus gör. Årlig granskning av virologi. 4: iii-v. PMID 28961414 DOI: 10.1146/annurev-vi-04-071217-100011
• Tseng YS, Vliet KV, Rao L, McKenna R, Byrne BJ, Asokan A, Agbandje-McKenna M. 2016. Generering och karakterisering av anti-AAV8 och anti-AAV9 monoklonala antikroppar. Journal of Virological Methods. PMID 27424005 DOI: 10.1016/j.jviromet.2016.07.009
• Kailasan S, Halder S, Gurda B, Bladek H, Chipman PR, McKenna R, Brown K, Agbandje-McKenna M. 2015. Structure of an enteric pathogen, bovint parvovirus. Journal of Virology. 89: 2603-14. PMID 25520501 DOI: 10.1128/JVI.03157-14
• Halder S, Cotmore S, Heimburg-Molinaro J, Smith DF, Cummings RD, Chen X, Trollope AJ, North SJ, Haslam SM, Dell A, Tattersall P, McKenna R, Agbandje-McKenna M. 2014. Profilering av glykanreceptorer för minutvirus från möss i tillåtande cellinjer för att förstå mekanismen för celligenkänning. PLOS ETT. 9: e86909. PMID 24475195 DOI: 10.1371/journal.pone.0086909
• Govindasamy L, DiMattia MA, Gurda BL, Halder S, McKenna R, Chiorini JA, Muzyczka N, Zolotukhin S, Agbandje-McKenna M. 2013. Strukturella insikter i adenoassocierad virusserotyp 5. Journal of Virology. 87: 11187-99. PMID 23926356 DOI: 10.1128/JVI.00867-13
• Quesada O, Gurda B, Govindasamy L, McKenna R, Kohlbrenner E, Aslanidi G, Zolotukhin S, Muzyczka N, Agbandje-McKenna M. Produktion, rening och preliminära röntgenkristallografiska studier av adenoassocierat virusserotyp 7. Acta 2007. Crystallographica. Avsnitt F, Strukturell biologi och kristallisationskommunikation. 63: 1073-6. PMID 18084098 DOI: 10.1107/S1744309107060289
• DiMattia M, Govindasamy L, Levy HC, Gurda-Whitaker B, Kalina A, Kohlbrenner E, Chiorini JA, McKenna R, Muzyczka N, Zolotukhin S, Agbandje-McKenna M. 2005. Produktion, rening, kristallisering och preliminär röntgenstrålning studier av adenoassocierat virusserotyp 5. Acta Crystallographica. Avsnitt F, Strukturell biologi och kristallisationskommunikation. 61: 917-21. PMID 16511195 DOI: 10.1107/S1744309105028514
• Agbandje M, Jenkins TC, McKenna R, Reszka AP, Neidle S. Anthracene-9,10-dioner som potentiella anticancermedel. 1992. Syntes, DNA-bindning och biologiska studier av en serie 2,6-disubstituerade derivat. Journal of Medicinal Chemistry. 35: 1418-29. PMID 1573635
• Agbandje M, McKenna R, Rossmann MG, Kajigaya S, Young NS. Preliminär röntgenkristallografisk undersökning av humant parvovirus B19. 1991. Virologi. 184: 170-4. PMID 1871964

externa länkar

• TWiV 448: Mavis the Structure Maven , 2 juli 2017, This Week in Virology, panel vid American Society for Virology 2017 i Madison, Wisconsin, pratade med Mavis Agbandje-McKenna om sin karriär och hennes arbete med att lösa virusstrukturer genom röntgenkristallografi och kryo-elektronmikroskopi.