Lisa Monteggia

Lisa Monteggia
Nationalitet	amerikansk
Alma mater	University of Illinois i Urbana-Champaign , Chicago Medical School
Utmärkelser	2005 Daniel X. Freedman Award från NARSAD för enastående forskning, 2011 Rising Star Award från International Mental Health Research Organization, 2011 Daniel H. Efron Award för enastående grundläggande/translationell forskning av American College of Neuropsychopharmacology
Vetenskaplig karriär
Fält	Neurovetenskap, farmakologi
institutioner	Vanderbilt University , UT Southwestern
Influenser	Marina Wolf

Lisa Monteggia är en amerikansk neuroforskare som är professor vid institutionen för farmakologi, psykiatri och psykologi samt Barlow Family Director för Vanderbilt Brain Institute vid Vanderbilt University i Nashville , Tennessee. Monteggia undersöker de molekylära mekanismerna bakom psykiatriska störningar och har gjort kritiska upptäckter om neurotrofinernas roll i antidepressiv effekt, de antidepressiva mekanismerna för ketamin , såväl som den epigenetiska regleringen av synaptisk överföring av MeCP2 .

tidigt liv och utbildning

Monteggia fortsatte sin grundutbildning vid University of Illinois i Urbana-Champaign. 1989 avslutade hon en kandidatexamen i mikrobiologi och fortsatte sedan med en masterexamen i biologi vid University of Illinois också. 1991 flyttade Monteggia för att arbeta för läkemedelsföretaget Abbott Laboratories i Abbott Park, Illinois, där hon innehade positionen som Associate Scientist från 1991 till 1994, och befordrades sedan till Scientist 1994.

Monteggia började sin doktorsexamen vid Chicago Medical School vid Rosalind Franklin University under mentorskap av Marina Wolf , och undersökte neurobiologin av drogmissbruk hos gnagare, särskilt rollen av glutamat i neuroanpassningar. Monteggia fann att uttrycket av glutamatreceptorn NMDAR1 drastiskt minskar i den ventrala mellanhjärnan, nucleus accumbens och prefrontal cortex två veckor efter drogabstinensens början. För sin avhandling, med titeln "Glutamatreceptorer och amfetaminsensibilisering", fann Monteggia att efter 14 dagars abstinens efter kronisk administrering av amfetamin, förändrades inte glutamatreceptoruttrycket i det ventrala tegmentala området (VTA) men medan glutamatreceptoruttrycket i substantia nigra minskade. Dessa fynd indikerar att ökad excitatorisk drift av VTA-dopaminneuroner efter kronisk amfetaminadministrering måste vara resultatet av alternativa mekanismer än modulering av glutamatreceptoruttryck.

Monteggia fortsatte sin postdoktorala utbildning vid Yale University under mentorskap av Eric J. Nestler vid institutionen för psykiatri. Under sina postdoktorala studier publicerade Monteggia en första författare som klonar och karakteriserar uttrycket av olika neuronala pacemakerkanaler som kallas hyperpolarisationsaktiverade, cykliska nukleotidstyrda kanaler 1-4 (HCN1-4). De distinkta uttrycksmönstren för dessa kanaler över regioner kan belysa de unika sätten på vilka neuronala pacemakerceller påverkar olika hjärnsystem.

Karriär och forskning

Monteggia rekryterades till UT Southwestern i Dallas, Texas som forskningsassistent vid institutionen för psykiatri. Hon hade denna position från 2000 till 2002, då hon befordrades till biträdande professor vid institutionen för psykiatri. Monteggia byggde sitt forskningsprogram kring att utforska effekterna av neurotrofiner på antidepressiva beteenden samt rollen av metyl-CpG-bindande protein 2 (MeCP2) på synaptisk plasticitet. |MeCP2-genen är känd för att vara kopplad till Retts syndrom . 2014 använde Monteggia och hennes labb ett nytt inducerbart knockout-system för att selektivt slå ut hjärnhärledd neurotrofisk faktor i framhjärnan hos möss för att utforska rollen av BDNF i komplexa beteenden. De fann att utarmning av BDNF försämrade hippocampus inlärning och långsiktig potentiering och att en förlust av BDNF också försämrade effekterna av det antidepressiva medlet desipramin . Monteggias grupp visade sedan att selektiv förlust av BDNF i dentate gyrus-regionen i hippocampus, men inte CA1-regionen, dämpar effekterna av antidepressiva medel desipramin och citalopram under tvångssimtestet. Deras fynd tyder på att antidepressiva medel på specifikt dentata gyrusregionen i hippocampus medierar deras terapeutiska effekter.

Monteggia fann 2006 att MeCP2 fungerar som en transkriptionell ljuddämpare för att kontrollera synaptisk överföring vid excitatoriska presynaptiska membran. En kritisk uppföljning av denna studie gjordes av Monteggia och hennes labb 2009. Eftersom MeCP2 tros påverka sin transkriptionella tystnad tillsammans med histondeacetylaser (HDAC), hämmade de kroniskt HDACs i den basolaterala amygdala och fann liknande beteendeeffekter som när de knockout MeCP2. Dessa fynd belyser rollen av MeCP2 i transkriptionell tystnad och vidare att dess förlust av funktion i BLA kan vara ansvarig för beteenden som är associerade med Retts syndrom .

2009 befordrades Monteggia till docent på anställningsnivå och 2010 belönades hon med Ginny och John Eulich-professuren i autismspektrumstörningar. 2013 befordrades Monteggia till professor och hon stannade kvar vid UT Southwestern till 2018. Monteggia fortsatte att undersöka funktionerna hos MeCP2 i det centrala nervsystemet (CNS) samt ytterligare utforska mekanismerna för BDNF:s verkningsmekanismer för att förmedla effekterna av antidepressiva medel. Hon rapporterade om effektiviteten och giltigheten av användningen av transgena musmodeller i studien av neuropsykiatriska störningar, såsom MeCP2 knockoutmöss för att studera Retts syndrom. Monteggia började också utforska de snabba antidepressiva effekterna av ketamin och varför memantin inte har samma effekter. Förutom att validera kliniska fynd av dessa läkemedel i djurmodeller, visade hon att deras effekter på NMDAR-medierad neurotransmission och intracellulära signalvägar skiljer sig åt. Monteggia och Ege Kavalali upptäckte att ketamin modulerar homeostatisk plasticitet i hippocampus, vilket starkt korrelerar med de antidepressiva effekterna och har föreslagits för att mediera beteendeeffekterna. De lägger fram den nya hypotesen att homeostatisk synaptisk plasticitet kan vara ett mål för behandling av humörstörningar baserat på deras arbete med ketamin och litium.

2018 rekryterades Monteggia till Vanderbilt University i Nashville, Tennessee för att bli Barlow Family Director för Vanderbilt Brain Institute samt professor i farmakologi, psykiatri och psykologi. Hon är också en Vanderbilt Kennedy Center-utredare baserat på hennes arbete med att belysa MeCP2:s roll i neuroutvecklingsstörningen Rett Syndrome. Monteggia's Lab fortsätter att studera neurotrofiner och deras effekter på antidepressiva effekt, de snabba antidepressiva effekterna av ketamin, såväl som den epigenetiska regleringen av synapsfunktion, vilket inkluderar ytterligare undersökningar av transkriptionsdepressorn MeCP2 och dess roll i Retts syndrom manifestation.

Monteggia är en associerad redaktör för Neuropsychopharmacology , medlem av redaktionen för Journal of Neuroscience , Journal of Biological Chemistry and Biological Psychiatry och en granskande redaktör för eLife .

Utmärkelser

• 2001, 2003 års pris för unga utredare från National Alliance for Research on Schizophrenia and Depression
• 2005 Daniel X. Freedman Award från NARSAD för enastående forskning
• 2010 Independent Investigator Award, NARSAD
• 2011 Rising Star Award från International Mental Health Research Organization
• 2011 Daniel H. Efron Research Award för enastående grundläggande/translationell forskning av American College of Neuropsychopharmacology
• 2014 Distinguished Investigator Award, NARSAD
• 2022 Invald till medlemskap i National Academy of Medicine
• 2022 Tilldelades Anna-Monika-priset för betydande framsteg inom neurobiologi och behandling av depressiva sjukdomar

Utvalda publikationer

• Lin PY, Kavalali ET, Monteggia LM (2018) Genetisk dissektion av pre- och postsynaptisk BDNF-TrkB-signalering i synaptisk effektivitet av CA3-CA1-synapser. Cellrapporter, i press.
• Monteggia LM, Lin PY, Adachi M, Kavalali ET (2018) Beteendeanalys av SNAP-25 och Synaptobrevin-2 haploinsufficiens hos möss. Neurovetenskap, i press.
• Horvath PM, Monteggia LM (2017) Engineering MeCP2 för att spionera på sina mål. Naturmedicin 41(2):72-74.
• Gideons ES, Lin PY, Mahgoub M, Kavalali ET, Monteggia LM (2017) Kronisk litiumbehandling framkallar dess antimaniska effekter via BDNF-TrkB-beroende synaptisk nedskalning. eLife 6. Pii: e25480.
• Suzuki K, Nosyreva E, Hunt KW, Kavalali ET, Monteggia LM (2017) Ketaminmetaboliten hydroxynorketamin påverkar nedströms signalering via NMDA-receptorhämning. Nature 546(7659):E1-E3.
• Mahgoub M, Adachi M, Suzuki K, Liu X, Kavalali ET, Chahrour M, Monteggia LM (2016) MeCP2 och histondeacetylaser 1 och 2 i Dorsal Striatum undertrycker kollektivt repetitiva beteenden. Nature Neurosci (under press).
• Antidepressiva effekter av ketamin: från molekylära mekanismer till klinisk praxis. Current Opinion in Neurobiology 30:139-143.
• Monteggia LM, Malenka RC, Deisseroth K (2014) Depression: Den bästa vägen framåt. Nature 515:200-201.
• Gideons ES, Kavalali ET, Monteggia LM (2014) Mekanismer som ligger bakom differentiell effektivitet av memantin och ketamin i snabba antidepressiva svar. Proc Natl Acad Sci, 111(23):8649-8655.
• Morris MJ, Na ES, Adachi M, Monteggia LM (2014) Selektiv roll för DNMT3a i inlärning och minne. Neurobiol Learn Mem S1074-7427(14)00119-1.
• Mahgoub M, Monteggia LM (2014) En roll för histondeacetylaser i de cellulära och beteendemekanismer som ligger till grund för inlärning och minne. Learn Mem 21(10):564-568.
• Costa-Mattioli M, Monteggia LM (2013) mTOR-komplex vid neuroutvecklings- och neuropsykiatriska störningar Nature Neuroscience 16(11):1537-1543.
• Monteggia LM, Kavalali ET (2013) Skopolamin och ketamin: bevis på konvergens? Biological Psychiatry 74(10):712-713.
• Morris MJ, Na ES, Mahgoub M, Pranav H, Monteggia LM (2013) Förlust av histondeacetylas 2 förbättrar arbetsminnet och påskyndar inlärning av extinktion. J Neurosci. 33(15):6401-6411.
• Na ES, Nelson ED, Adachi M, Autry AE, Mahgoub MA, Jaenisch R, Kavalali ET, Monteggia LM (2012) En musmodell för MeCP2-dupliceringssyndrom: MeCP2-överuttryck försämrar inlärning och minne och synaptisk överföring. J Neuroscience 32(9):3109-3117.
• Autry AE, Adachi M., Nosyreva E, Na ES, Los MF, Cheng P, Kavalali, ET, Monteggia LM (2011) NMDA-receptorblockad i vila utlöser snabba beteendemässiga antidepressiva svar. Nature 275(7354):91-95.
• Nelson ED, Kavalali ET, Monteggia LM (2011) Selektiv påverkan av MeCP2 och associerade histondeacetylaser på dynamiken för framkallad excitatorisk neurotransmission. J Neurophysiol 106(1):193-201.
• Autry AE, Adachi M, Cheng P, Monteggia LM (2009) Könsspecifik inverkan av BDNF-signalering på stressinducerat depressionsliknande beteende. Biol Psychiatry, 66(1):84-90.
• Adachi M, Autry AE, Covington HE 3rd, Monteggia LM (2009) MeCP2-medierad transkriptionsrepression i basolateral amygdala kan ligga bakom förhöjd ångest i en musmodell av Retts syndrom. J Neurosci 29(13):4218-4227.
• Adachi M, Barrot M, Autry A, Theobald D, Monteggia LM (2008) Selektiv förlust av hjärnhärledd neurotrofisk faktor i dentate gyrus dämpar antidepressiv effekt. Biol Psychiatry 63:642-649.
• Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. (2007) BDNF villkorlig knockout visar könsskillnader i depressionsrelaterade beteenden. Biol Psychiatry, 61(2):187-197.
• Monteggia LM, Barrot M, Powell C, Berton O, Galanis V, Nagy A, Greene RW, Nestler EJ (2004) Viktig roll för BDNF i vuxen hippocampus funktion och depression. Proc Natl Acad Sci, 101(29):10827-10832.