Lipofil effektivitet

Lipofil effektivitet ( LiPE ), ibland kallad ligand-lipofilicitet effektivitet ( LLE ) är en parameter som används i läkemedelsdesign och läkemedelsupptäckt för att utvärdera kvaliteten på forskningsföreningar, koppla samman potens och lipofilicitet i ett försök att uppskatta läkemedelslikhet . För pEC50 _en given förening definieras LiPE som pIC50 _för (eller ) av intresse minus LogP föreningen.

En kurva av LogP vs pIC ₅₀ för 2 serier av föreningar (serie 1: gröna prickar, serie 2: blå prickar). Diagonala linjer representerar områden med lika LiPE. Analys av denna LiPE-plot visar att serie 1 innehåller många föreningar med en hög LiPE och därmed kan representera en bättre ledningsserie för ytterligare optimering.

${\ce {LiPE}}={\ce {pIC50}}-\log P$

I praktiken används ofta beräknade värden som cLogP eller beräknad LogD istället för den uppmätta LogP eller LogD. LiPE används för att jämföra föreningar med olika styrka (pIC ₅₀ s) och lipofiliciteter (LogP). Hög potens (högt värde på pIC50 ₎ är en önskvärd egenskap hos läkemedelskandidater, eftersom det minskar risken för icke-specifik farmakologi utanför målet vid en given koncentration. När det förknippas med lågt clearance tillåter hög styrka också låg total dos, vilket minskar risken för idiosynkratisk läkemedelsreaktion .

Å andra sidan är LogP en uppskattning av en förenings totala lipofilicitet, ett värde som påverkar dess beteende i en rad biologiska processer som är relevanta för en läkemedelsupptäckt, såsom löslighet, permeabilitet genom biologiska membran, leverclearance, bristande selektivitet och icke -specifik toxicitet. För orala läkemedel anses ett LogP-värde mellan 2 och 3 ofta vara optimalt för att uppnå en kompromiss mellan permeabilitet och förstapassage-clearance.

LiPE tillåter att fånga båda värdena i en enda parameter, och empiriska bevis tyder på att läkemedelskandidater av hög kvalitet har en hög LiPE (>6); detta värde motsvarar en förening med ett pIC ₅₀ på 8 och ett LogP på 2. Att plotta LogP mot pIC ₅₀ för en rad föreningar möjliggör rangordning av serier och individuella föreningar.

En alternativ ekvation använder logaritmen för förhållandet mellan styrka (mätt som bindningsenergi) och fördelningskoefficienten för att beräkna ett lipofilt ligandeffektivitetsindex (LE) med en annan skala.

${\ce {LElipo}}=\log \left({\frac {-\Delta G}{P}}\right)$

Följande granskning diskuterar LipE i samband med andra sammansatta effektivitetsmått.