Lösligt adenylylcyklas

Se även: ADCY10

Lösligt adenylylcyklas (sAC) är ett reglerande cytosoliskt enzym som finns i nästan varje cell. sAC är en källa till cykliskt adenosin 3',5' monofosfat (cAMP) – en andra budbärare som förmedlar celltillväxt och differentiering i organismer från bakterier till högre eukaryoter. sAC skiljer sig från det transmembrana adenylylcyklaset (tmACs) – en viktig källa till cAMP; genom att sAC regleras av bikarbonatanjoner och det är dispergerat i cellcytoplasman. sAC har visat sig ha olika funktioner i fysiologiska system som skiljer sig från tmAC:s.

Genomiskt sammanhang och sammanfattning

A
Genstruktur : Kromosom: 1; NC_000001.10 (167778625..167883453, komplement)

sAC kodas i en enda Homo sapiens-gen identifierad som ADCY10 eller Adenylatcyklas 10 (löslig). Denna gen packade ner 33 exoner som omfattar mer än 100 kb; men det verkar använda flera promotorer, och dess mRNA genomgår omfattande alternativ splitsning.

Strukturera

Den funktionella däggdjurs-sAC består av två heterologa katalytiska domäner (Cl och C2), som bildar proteinets 50 kDa aminoterminal. Den ytterligare ~140 kDa C-terminalen av enzymet inkluderar en autoinhibitorisk region, kanonisk P-loop, potentiell hembindande domän och leucinblixtlåsliknande sekvens, som är en form av förmodade regulatoriska domäner.

En trunkerad form av enzymet inkluderar endast Cl- och C2-domänerna och det hänvisas till som den minimala funktionella sAC-varianten. Denna sAC-trunkerade form har cAMP-bildande aktivitet som är mycket högre än dess fullängdstyp. Dessa sAC-varianter stimuleras av HCO3- och svarar på alla kända selektiva sAC-hämmare. Kristallstrukturer av denna sAC-variant som endast omfattar den katalytiska kärnan, i apo-form och i lika komplex med olika substratanaloger, produkter och regulatorer, avslöjar en generisk klass III AC-arkitektur med sAC-specifika egenskaper. De strukturellt besläktade domänerna Cl och C2 bildar den typiska pseudo-heterodimeren, med ett aktivt ställe. Det pseudosymmetriska stället rymmer den sAC-specifika aktivatorn HCO3−, som aktiveras genom att utlösa en omarrangering av Arg176, en rest som förbinder båda platserna. Den anjoniska sAC-hämmaren 4,4'-diisotiocyanatostilben-2,2'-disulfonsyra (DIDS) fungerar som en blockerare för ingången till det aktiva stället och bikarbonatbindningsfickan.

Aktivering med bikarbonat (HCO − 3 ) och kalcium (Ca 2+ )

Bindningen och cykliseringen av adenosin 5'-trifosfat (ATP) till det katalytiskt aktiva stället för enzymet koordineras av två metallkatjoner. Den katalytiska aktiviteten av sAC ökar genom närvaron av mangan [Mn 2+ ]. sAC magnesium [Mg 2+ ] aktivitet regleras av kalcium [Ca 2+ ] vilket ökar affiniteten för ATP hos däggdjurs sAC. Dessutom frisätter bikarbonat [HCO − 3 ] ATP-Mg 2+ substrathämning och ökar Vmax för enzymet.

Det öppna konformationstillståndet för sAC uppnås när ATP, med Ca 2+ bundet till dess y-fosfat, binder till specifika rester i enzymets katalytiska centrum. När den andra metallen – en Mg 2+ -jon – binder till α-fosfatet av ATP leder till en konformationsförändring av enzymet: det nära tillståndet . Förändringen i konformation från öppet till nära tillstånd inducerar förestring av α-fosfatet med ribosen i adenosin och frisättning av β- och γ-fosfater, vilket leder till cyklisering. Vätekarbonat stimulerar enzymets Vmax genom att främja den allosteriska förändringen som leder till aktiv platsförslutning, rekrytering av den katalytiska Mg 2+ -jonen och återjustering av fosfaterna i det bundna ATP. Aktivatorn bikarbonat binder till ett ställe som är pseudosymmetriskt med det aktiva stället och utlöser konformationsförändringar genom att rekrytera Arg176 från det aktiva stället (se ovan - "struktur"). Kalcium ökar substrataffiniteten genom att ersätta magnesiumet i jon B-stället, vilket ger en förankringspunkt för beta- och gamma-fosfaterna i ATP-substratet.

Källor till bikarbonat (HCO − 3 ) och kalcium (Ca 2+ )

Fysiologiska effekter

Hjärnan och nervsystemet

Astrocyter uttrycker flera sAC-splitsvarianter, som är involverade i metabolisk koppling mellan neuroner och astrocyter . Ökning av kalium [K + ] i det extracellulära utrymmet orsakat av neuronal aktivitet depolariserar cellmembranet hos närliggande astrocyter och underlättar inträdet av vätekarbonat genom Na + / HCO − 3 - samtransportörer. Ökningen av cytosoliskt vätekarbonat aktiverar sAC; resultatet av denna aktivering är frisättningen av laktat för användning som energikälla av neuronerna .

Ben

Många sAC-splitsvarianter finns i osteoklaster och osteoblaster, och mutation i den mänskliga sAC-genen är associerad med låg spinal densitet. Förkalkning av osteoblaster är i sig relaterad till bikarbonat och kalcium. Bendensitetsexperiment i mus calvaria odlade indikerar att HCO - 3 -avkännande sAC är en fysiologiskt lämplig regulator av benbildning och/eller reabsorption.

Sperma

sAC-aktivering av bikarbonat är nödvändig för motilitet och andra aspekter av kapacitation i spermier hos däggdjur. Hos mänskliga män har mutationer i ADCY10 -genen som leder till inaktivering av sAC kopplats till fall av sterilitet. På grund av denna viktiga roll i manlig fertilitet har sAC utforskats som ett potentiellt mål för icke-hormonell manlig preventivmedel .

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Soluble_adenylyl_cyclase&oldid=1140840947 "