Kroniskt elektrodimplantat

Ett kroniskt elektrodimplantat är en elektronisk enhet som implanteras kroniskt (under en lång period) i hjärnan eller annan elektriskt exciterbar vävnad. Det kan registrera elektriska impulser i hjärnan eller kan stimulera neuroner med elektriska impulser från en extern källa.

Kliniska tillämpningar och riktning

Exempel på kronisk elektrodimplantat

Schematisk av "Utah" kronisk elektrod array

Kliniska applikationer för hjärndatorgränssnitt (BCI)

Potentialen för neural interfacing-teknik för att återställa förlorad sensorisk eller motorisk funktion är svindlande; offer för förlamning på grund av perifer nervskada skulle kunna uppnå en fullständig återhämtning genom att direkt registrera resultatet av deras motoriska cortex , men tekniken är omogen och opålitlig. Det finns många exempel i litteraturen på intrakortikal elektrodinspelning som används för en mängd olika ändamål som misslyckas efter några veckor, i bästa fall några månader. Det här dokumentet kommer att granska det aktuella läget för forskning om elektrodfel, med fokus på inspelning av elektroder i motsats till stimulerande elektroder.

Riktning för utveckling av Chronic BCI

Kroniska hjärn-dator-gränssnitt finns i två varianter, stimulerande och inspelning. Tillämpningar för stimulerande gränssnitt inkluderar sensoriska proteser ( cochleaimplantat ), till exempel, är den mest framgångsrika varianten av sensoriska proteser) och terapier för djup hjärnstimulering , medan inspelningsgränssnitt kan användas för forskningsapplikationer och för att registrera aktiviteten i tal- eller motorcentra direkt från hjärnan. I princip är dessa system mottagliga för samma vävnadssvar som orsakar fel i implanterade elektroder, men stimulerande gränssnitt kan övervinna detta problem genom att öka signalstyrkan. Inspelningselektroder måste dock förlita sig på de signaler som finns där de implanteras och kan inte lätt göras känsligare.

Nuvarande implanterbara mikroelektroder är oförmögna att registrera singel- eller multi-enhetsaktivitet på ett tillförlitligt sätt i kronisk skala. Lebedev & Nicolelis diskuterar i sin granskning från 2006 de specifika behoven av forskning inom området för att verkligen förbättra tekniken till nivån för klinisk implementering. Kort sagt, de fyra kraven som beskrivs i deras granskning är:

• 1) Konsekvent långtidsregistrering (under loppet av år) av stora neuronala populationer som bor i flera hjärnområden;
• 2) Effektiv beräkningsbehandling av registrerade data;
• 3) Införlivande av feedback i användarens kroppsbild med hjälp av naturlig plasticitet ;
• 4) Framsteg inom protesteknik för att skapa konstgjorda lemmar som kan återskapa hela rörelseomfånget.

Denna recension kommer att fokusera på tekniker som eftersträvas i litteraturen som är relevanta för att uppnå målet med konsekventa, långsiktiga inspelningar. Forskning för detta ändamål kan delas in i två primära kategorier: karakterisering av de specifika orsakerna till registreringsfel och tekniker för att förhindra eller fördröja elektrodfel.

Interaktion mellan elektrod och vävnad

Som nämnts ovan, om det ska göras betydande framsteg mot långsiktiga implanterbara elektroder, är ett viktigt steg att dokumentera svaret från levande vävnad på elektrodimplantation i både akuta och kroniska tidslinjer. Det är i slutändan denna vävnadsreaktion som får elektroderna att misslyckas genom att kapsla in själva elektroden i ett skyddande lager som kallas "glialärr" (se 2.2). Ett allvarligt hinder för att förstå vävnadssvaret är avsaknaden av sann standardisering av implantationsteknik eller av elektrodmaterial. Vanliga material för elektrod- eller sondkonstruktion inkluderar kisel , platina , iridium , polyimid , keramik , guld , såväl som andra. Förutom de många olika material som används, är elektroder konstruerade i många olika former, inklusive plana skaft, enkla enhetliga mikrotrådar och sonder som avsmalnar till en tunn spets från en bredare bas. Forskning om implanterbara elektroder använder också många olika tekniker för att kirurgiskt implantera elektroderna; de mest kritiska skillnaderna är huruvida implantatet är förankrat över skallen och hastigheten för insättningen. Det övergripande observerade vävnadssvaret orsakas av en kombination av den traumatiska skadan vid elektrodinsättning och den ihållande närvaron av en främmande kropp i den neurala vävnaden.

Definiera och minimera akuta termeffekter av elektrodinsättning

Skador orsakade av elektroder på kort sikt orsakas av införandet i vävnaden. Följaktligen är forskningen för att minimera detta fokuserad på elektrodens geometri och rätt teknik för införande. Korttidseffekter av elektrodinsättning på omgivande vävnad har dokumenterats omfattande. De inkluderar celldöd (både neuronal och glial ), avbrutna neuronala processer och blodkärl, mekanisk vävnadskompression och insamling av skräp till följd av celldöd.

I Björnsson et al. 2006 års studie, en ex vivo-apparat konstruerades explicit för att studera deformation av och skada på neural vävnad under elektrodinsättning. Elektroder konstruerades av kiselskivor för att ha tre olika skärpa (invändig vinkel på 5° för skarp, 90° för medium, 150° för trubbig). Insättningshastigheten presenterades också vid tre hastigheter, 2 mm/s, 0,5 mm/s och 0,125 mm/s. Kvalitativa bedömningar av vaskulär skada gjordes genom att ta bilder i realtid av elektroder som sätts in i 500 um tjocka koronala hjärnskivor. För att underlätta direkt visualisering av vaskulär deformation, märktes vävnaden med fluorescerande dextran och mikropärlor före visning. Det fluorescerande dextranet fyllde blodkärlen, vilket gjorde att initial geometri kunde visualiseras tillsammans med eventuella förvrängningar eller brott. Fluorescerande mikropärlor fastnade i hela vävnaden, vilket gav diskreta koordinater som hjälpte till datoriserade beräkningar av töjning och deformation. Analys av bilderna ledde till uppdelningen av vävnadsskada i fyra kategorier:

• 1) vätskeförträngning,
• 2) kärlbrott,
• 3) kärlavskärning, och
• 4) fartygssläpning.

Vätskeförskjutning genom införande av anordning resulterade ofta i sprängda kärl. Avskärning och släpning var konsekvent närvarande längs införingsspåret, men korrelerade inte med spetsgeometrin. Snarare var dessa egenskaper korrelerade med insättningshastighet, eftersom de var vanligare vid medelhöga och låga insättningshastigheter. Snabbare införande av vassa sonder var det enda tillståndet som inte resulterade i någon rapporterad vaskulär skada.

Vävnadsrespons på kronisk elektrodimplantation

När de implanteras i neural vävnad på lång sikt stimulerar mikroelektroder ett slags främmande kroppsrespons, främst påverkad av astrocyter och mikroglia . Varje celltyp utför många funktioner för att stödja frisk, oskadad neural vävnad, och var och en är också "aktiverad" av skaderelaterade mekanismer som resulterar i förändringar i morfologi, uttrycksprofil och funktion. Vävnadsresponsen har också visat sig vara större i situationer där elektroderna är förankrade genom patientens skalle; förankringskrafterna förvärrar skadan som orsakas av elektrodens införande och upprätthåller vävnadens respons.

En funktion som tas på av mikroglia när den aktiveras är att klunga ihop sig runt främmande kroppar och bryta ned dem enzymatiskt. Det har föreslagits att när den främmande kroppen inte kan brytas ned, som i fallet med implanterade elektroder vars materialsammansättning är resistent mot sådan enzymatisk upplösning, bidrar denna "frustrerade fagocytos " till att registreringarna misslyckas, vilket frigör nekrotiska ämnen i omedelbar närhet och bidrar till celldöd runt elektroden.

Aktiverade astrocyter utgör huvudkomponenten i den inkapslande vävnaden som bildas runt implanterade elektroder. " Aktuella teorier hävdar att glialinkapsling, dvs glios , isolerar elektroden från närliggande neuroner, vilket hindrar diffusion och ökar impedansen, förlänger avståndet mellan elektroden och dess närmaste målneuroner, eller skapar en hämmande miljö för neuritförlängning, vilket avvisar regenererande neurala nervceller. processer borta från inspelningsplatser ”. Antingen aktiverade astrocyter eller ansamling av cellulärt skräp från celldöd runt elektroden skulle fungera för att isolera inspelningsplatserna från andra aktiva neuroner. Även mycket små ökningar av avståndet mellan elektroden och den lokala nervpopulationen kan isolera elektroden helt, eftersom elektroderna måste vara inom 100 µm för att få en signal.

En annan ny studie tar upp problemet med vävnadssvaret. Elektroder av Michigan-typ (se artikeln för detaljerade dimensioner) sattes in kirurgiskt i hjärnan på vuxna Fischer 344-hanråttor; en kontrollpopulation behandlades med samma kirurgiska procedurer, men elektroden implanterades och avlägsnades omedelbart så att en jämförelse kunde göras mellan vävnadssvar på akut skada och kronisk närvaro. Djurindivider avlivades 2 och 4 veckor efter implantation för att kvantifiera vävnadssvaret med histologiska och immunfärgningstekniker. Prover färgades för ED1- och GFAP-närvaro. ED1+-avläsning indikerar närvaron av makrofager och observerades i ett tätt packat område inom cirka 50 µm från elektrodens yta. ED1+-celler var närvarande både 2 och 4 veckor efter implantation, utan någon signifikant skillnad mellan tidpunkterna. Närvaro av GFAP indikerar närvaro av reaktiva astrocyter och sågs 2 och 4 veckor efter implantation, som sträckte sig mer än 500 µm från elektrodytan. Stickkontroller visade också tecken på inflammation och reaktiv glios, men signalerna var signifikant lägre i intensitet än de som hittades hos kroniska testpersoner och minskade märkbart från 2 veckor till 4 veckor. Detta är ett starkt bevis för att gliaärrbildning och inkapsling, och eventuell isolering, av implanterade mikroelektroder främst är ett resultat av kronisk implantation och inte den akuta skadan.

En annan nyligen genomförd studie som tar upp effekten av kroniskt implanterade elektroder pekar på att volframbelagda elektroder verkar tolereras väl av nervvävnaden, vilket inducerar ett litet och begränsat inflammatoriskt svar endast i närheten av implantatet, associerat med en liten celldöd.

Utveckla metoder för att lindra kroniska effekter

Tekniker för att bekämpa långvarigt fel på elektroder är förståeligt nog fokuserade på att avväpna främmande kroppsreaktionen. Detta kan mest uppenbart uppnås genom att förbättra biokompatibiliteten för själva elektroden, vilket på så sätt minskar vävnadens uppfattning av elektroden som en främmande substans. Som ett resultat är mycket av forskningen för att lindra vävnadsresponsen fokuserad på förbättrad biokompatibilitet .

Det är svårt att effektivt utvärdera framstegen mot förbättrad elektrodbiokompatibilitet på grund av mångfalden av forskning inom detta område.

Förbättring av biokompatibilitet för inspelningselektroder

Detta avsnitt kategoriserar löst olika tillvägagångssätt för att förbättra biokompatibilitet som ses i litteraturen. Beskrivningar av forskningen är begränsade till en kort sammanfattning av teorin och tekniken, inte resultaten, som presenteras i detalj i originalpublikationerna. Hittills har ingen teknik uppnått tillräckligt drastiska och svepande resultat för att ändra inkapslingssvaret.

Biologisk beläggning

Forskning med fokus på bioaktiva beläggningar för att lindra vävnadsresponsen bedrivs främst på kiselbaserade elektroder. Tekniker inkluderar följande:

• lagring av antiinflammatorisk neuropeptid a-MSH under ett lager av nitrocellulosa eller i en nitrocellulosamatris för att gradvis frisättas i den lokala vävnaden efter implantation;
• beläggning av elektroder med alternerande skikt av polyetylimin (PEI) och laminin (LN), med syftet att det yttre LN-skiktet minskar vävnadsresponsen genom att hjälpa till att dölja elektroden som naturligt material;
• belägga elektroder med en ledande polymerfilm för att förbättra elektriska egenskaper, övervinna inkapslingsbarriären genom att öka elektrodkänsligheten.

Protein funktionalisering

En annan forskning som är dedikerad till att förbättra elektrodernas biokompatibilitet fokuserar på att funktionalisera elektrodytan med relevanta proteinsekvenser. Studier har visat att ytor funktionaliserade med sekvenser tagna från adhesiva peptider kommer att minska cellulär motilitet och stödja högre neuronala populationer. Det har också visat sig att peptider kan väljas för att specifikt stödja neuronal tillväxt eller gliatillväxt, och att peptider kan deponeras i mönster för att styra cellulär utväxt. Om populationer av neuroner kan induceras att växa på införda elektroder, bör elektrodfel minimeras.

Elektroddesign

Kennedys forskning beskriver användningen av en glaskonelektrod som innehåller en mikrotråd inbyggd i den. Mikrotråden används för inspelning och könen är fylld med neurotrofiska ämnen eller neural vävnad för att främja tillväxt av lokala neuroner in i elektroden för att möjliggöra inspelning. Detta tillvägagångssätt övervinner vävnadssvar genom att uppmuntra neuroner att växa närmare inspelningsytan.

Mikrovätska leverans

Vissa anmärkningsvärda framgångar har också gjorts när det gäller att utveckla mekanismer för leverans av mikrovätskor som till synes kan leverera riktade farmakologiska medel till elektrodimplantationsställen för att lindra vävnadssvaret.

Forskningsverktyg utvecklas

Precis som på andra områden ägnas viss ansträngning uttryckligen åt utvecklingen av standardiserade forskningsverktyg. Målet med dessa verktyg är att tillhandahålla ett kraftfullt, objektivt sätt att analysera fel på kroniska neurala elektroder för att förbättra teknikens tillförlitlighet.

En sådan ansträngning beskriver utvecklingen av en in vitro -modell för att studera vävnadssvarsfenomenet. Mellanhjärnor avlägsnas kirurgiskt från dag 14 Fischer 344-råttor och odlas i kultur för att skapa ett sammanflytande lager av neuroner, mikroglia och astrocyter. Detta sammanflytande skikt kan användas för att studera främmande kroppsresponsen genom skrapskada eller avsättning av elektrodmikrotrådar på monoskiktet, fixering av kulturen vid definierade tidpunkter efter insättning/skada och studera vävnadsrespons med histologiska metoder.

Ett annat forskningsverktyg är en numerisk modell av det mekaniska elektrod-vävnadsgränssnittet. Målet med denna modell är inte att detaljera de elektriska eller kemiska egenskaperna hos gränssnittet, utan de mekaniska som skapas av elektrod-vävnadsvidhäftning, tjudrakrafter och töjningsfelanpassning. Denna modell kan användas för att förutsäga krafter som genereras vid gränssnittet av elektroder med olika materialstyvhet eller geometri.

För studier som kräver en enorm mängd identiska elektroder, har en bänkteknik visats i litteraturen för att använda en kiselform som en master för att producera flera kopior av polymermaterial via en PDMS-mellanprodukt. Detta är exceptionellt användbart för materialstudier eller för laboratorier som behöver en stor volym elektroder men inte har råd att köpa dem alla.

Se även

• Auditivt implantat av hjärnstammen
• Hjärnimplantat

1. ^ Arosarena, O., vävnadsteknik. Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery, 2005. 13: sid. 9.
2. ^ Lebedev, MA, Hjärna-maskin-gränssnitt: dåtid, nutid och framtid. Trends in Neurosciences, 2006. 29(9): sid. 11.
3. ^ Kipke, DR, Silicon-Substrate Intracortical Microelectrode Arrays för långtidsregistrering av neuronal spikaktivitet i cerebral cortex. IEEE TransACTIONS ON NEURAL SYSTEMS AND REHABILITATION ENGINEERING, 2003. 11(2): sid. 5.
4. ^ Marzullo, TC, CR Miller och DR Kipke, Lämpligheten av cingulate cortex för neural kontroll. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering, 2006. 14(4): sid. 401-409.
5. ^ Nicolelis, MAL, Reconstructing the Engram: Simultaneous, Multisite, Many Single Neuron Recordings. Neuron, 1997. 18: sid. 9.
6. ^ Rousche, PJ, kronisk inspelningskapacitet av Utah Intracortical Electrode Array i katt sensorisk cortex. Journal of Neuroscience Methods, 1998. 82: sid. 15.
7. ^ Santhanam, G., ett högpresterande hjärn-dator-gränssnitt. Nature, 2006. 442: sid. 4.
8. ^ Schwartz, AB, Hjärnkontrollerade gränssnitt: Rörelseåterställning med neurala proteser. Neuron, 2006. 52: sid. 16.
9. ^ Vetter, RJ, kronisk neural inspelning genom att använda silicon-Substrate Microelectrode Arrays implanterade i cerebral cortex. IEEE TransACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING, 2004. 51(6): sid. 9.
10. ^ Williams, JC, Långsiktiga neurala inspelningsegenskaper av trådmikroelektroduppsättningar implanterade i hjärnbarken. Brain Research Protocols, 1999. 4: sid. 11.
11. ^ Berger, TW, G. Chauvet och RJ Sclabassi, en biologiskt baserad modell av funktionella egenskaper hos Hippocampus. Neural Networks, 1994. 7(6-7): sid. 1031-1064.
12. ^ Cheung, KC, et al., Flexibel polyimid-mikroelektroduppsättning för in vivo- inspelningar och analys av strömkällans täthet. Biosensors & Bioelectronics, 2007. 22(8): sid. 1783-1790.
13. ^ Moffitt, MA och CC McIntyre, modellbaserad analys av kortikal inspelning med kiselmikroelektroder. Clinical Neurophysiology, 2005. 116(9): sid. 2240-2250.
14. ^ Vince, V., et al., Biokompatibilitet av platinametalliserat silikongummi: utvärdering in vivo och in vitro . Journal of Biomaterials Science-Polymer Edition, 2004. 15(2): sid. 173-188.
15. ^ Weiland, JD och DJ Anderson, Kronisk neural stimulering med tunnfilm, iridiumoxidelektroder. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 2000. 47(7): sid. 911-918.
16. ^ Westby, GWM och HY Wang, En flytande mikrotrådsteknik för flerkanalig kronisk neural inspelning och stimulering i den vakna fritt rörliga råttan. Journal of Neuroscience Methods, 1997. 76(2): sid. 123-133.
17. ^ Moxon, KA, et al., Nanostrukturerad ytmodifiering av keramiska mikroelektroder för att förbättra biokompatibiliteten för ett direkt gränssnitt mellan hjärna och maskin. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 2004. 51(6): sid. 881-889.
18. ^ Moxon, KA, et al., Keramisk-baserade multisite elektroduppsättningar för kronisk singel-neuroninspelning. IEEE Transactions on Biomedical Engineering, 2004. 51(4): sid. 647-656.
19. ^ Hoogerwerf, AC, en tredimensionell mikroelektroduppsättning för kronisk neural inspelning. IEEE TransACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING, 1994. 41(12): sid. 11.
20. ^ Kim, Y.-T., Kroniskt svar från hjärnvävnad hos vuxna råttor på implantat förankrade i skallen. Biomaterials, 2004. 25: sid. 9.
21. ^ Biran, R., Neuronal cellförlust åtföljer hjärnvävnadens svar på kroniskt implanterade kiselmikroelektroduppsättningar. Experimentell Neurologi, 2005. 195: sid. 12.
22. ^ Björnsson, CS, Effekter av insättningsförhållanden på vävnadsbelastning och vaskulär skada under införande av neuroprotesanordning. Journal of Neural Engineering, 2006. 3: sid. 12.
23. ^ Weldon, DT, et al., Fibrillär beta-amyloid inducerar mikroglial fagocytos, uttryck av inducerbart kväveoxidsyntas och förlust av en utvald population av neuroner i råttans CNS in vivo . Journal of Neuroscience, 1998. 18(6): sid. 2161-2173.
24. ^ Polikov, VS, Svar av hjärnvävnad på kroniskt implanterade neurala elektroder. Journal of Neuroscience Methods, 2005. 148: sid. 18.
25. ^ Griffith, RW och DR Humphrey, Långvarig glios runt kroniskt implanterade platinaelektroder i Rhesus makakens motoriska cortex. Neuroscience Letters, 2006. 406(1-2): sid. 81-86.
26. ^ Gray, CM, Tetrodes förbättrar markant tillförlitligheten och utbytet av isolering av flera enheter från multi-enhetsinspelningar i striat cortex hos katt. Journal of Neuroscience Methods, 1995. 63: sid. 12.
27. ^ Zhong, Y. och RV Bellamkonda, kontrollerad frisättning av antiinflammatoriskt medel a-MSH från neurala implantat. Journal of Controlled Release, 2006. 106: sid. 10.
28. ^ He, W., Nanoscale laminin beläggning modulerar kortikala ärrbildningssvar runt implanterade kiselmikroelektroduppsättningar. Journal of Neural Engineering, 2006. 3: sid. 11.
29. ^ Han, W. och RV Bellamkonda, Nanoscale neuro-integrativa beläggningar för neurala implantat. Biomaterials, 2005. 26(16): sid. 2983-2990.
30. ^ Ludwig, KA, Kroniska neurala inspelningar med kiselmikroelektroduppsättningar elektrokemiskt avsatta med en poly(3,4-etylendioxitiofen) (PEDOT) film. Journal of Neural Engineering, 2006: sid. 12.
31. ^ Freire, MAM, et al., Omfattande analys av vävnadsbevarande och inspelningskvalitet från kroniska multielektrodimplantat. PLoS One, 2011. 6(11): sid. e27554.
32. ^ Olbrich, KC, et al., Ytor modifierade med kovalent-immobiliserade adhesiva peptider påverkar fibroblastpopulationens motilitet. Biomaterials, 1996. 17(8): sid. 759-764.
33. ^ Stauffer, WR och X. Cui, Polypyrrol dopad med 2 peptidsekvenser från laminin. Biomaterials, 2006. 27: sid. 9.
34. ^ Kam, L., et al., Selektiv vidhäftning av astrocyter till ytor modifierade med immobiliserade peptider. Biomaterials, 2002. 23(2): sid. 511-515.
35. ^ Lu, S., Receptor-ligand-baserad specifik cellvidhäftning på fasta ytor: Hippocampus neuronala celler på Bilinker Functionalized Glass. Nano Letters, 2006. 6(9): sid. 5.
36. ^ Saneinejad, S. och MS Shoichet, Mönstrade glasytor riktar cellvidhäftning och processutväxt av primära nervceller i det centrala nervsystemet. Journal of Biomedical Materials Research, 1998. 42(1): sid. 13-19.
37. ^ Kennedy, PR, SS Mirra och RAE Bakay, The Cone Electrode - Ultrastrukturella studier efter långtidsregistrering i råtta och apa cortex. Neuroscience Letters, 1992. 142(1): sid. 89-94.
38. ^ Rathnasingham, R., Karakterisering av implanterbara mikrofabricerade vätskeleveransanordningar. IEEE TransACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING, 2004. 51(1): sid. 8.
39. ^ Polikov, VS, in vitro-modell av glialärrbildning runt neuroelektroder som kroniskt implanterats i CNS. Biomaterials, 2006. 27: sid. 9.
40. ^ Subbaroyan, J., En finit-elementmodell av de mekaniska effekterna av implanterbara mikroelektroder i hjärnbarken. Journal of Neural Engineering, 2005. 2: sid. 11.
41. ^ Russo, AP, Microfabricated Plastic Devices from Silicon using Soft Intermediates. Biomedical Microdevices, 2002. 4(4): sid. 7.