Hypotes om kronisk endotelskada

om kronisk endotelskada är en av två huvudmekanismer som postuleras för att förklara den underliggande orsaken till ateroskleros och kranskärlssjukdom (CHD), den andra är lipidhypotesen . Även om en pågående debatt som involverar sambandet mellan dietära lipider och CHD ibland framställer de två hypoteserna som motsatta, utesluter de inte på något sätt varandra. Sedan upptäckten av LDL- kolesterolets (LDL-C) roll i patogenesen av ateroskleros , har de två hypoteserna dessutom blivit tätt sammanlänkade genom ett antal molekylära och cellulära processer.

Hypotesens ursprung

Ross och Glomset föreslog inledningsvis att avtäckning av endotelceller var det första steget i utvecklingen av ateroskleros . Andra hypoteser har associerat rollen av infektionsämnen ( t.ex. cytomegalovirus , Chlamydia pneumoniae och Helicobacter pylori ) i inflammatoriska svar i artärväggen. För närvarande verkar den mesta forskningen fokusera på inflammatoriska processer som associerar endotelial dysfunktion med lipoproteinackumulering .

Den inflammatoriska processen

Den första fasen av den inflammatoriska processen kännetecknas av ackumuleringen av lipid- och lågdensitetslipoproteinpartiklar (LDL) under endotelet . Detta följs av fästningen av leukocyter , monocyter och T-lymfocyter till endotelcellytan. Leukocyter migrerar till subendotelutrymmet och aggregeras i intima .

I närvaro av förhöjda nivåer av oxiderat LDL (ox-LDL), omvandlas monocyter till aktiverade makrofager . Makrofager ackumulerar modifierade lipidpartiklar och blir till skumceller . Bildandet av skumceller och deras fortsatta ackumulering i intima leder till att fettstrimmor bildas . Fortsatt cellmigration och proliferation resulterar så småningom i bildandet av en fibrös plack.

Rollen av oxiderat LDL

När väl LDL ackumuleras i det subendoteliala utrymmet, tenderar det att modifieras eller oxideras. Denna oxiderade LDL spelar flera nyckelroller för att främja förloppet av den inflammatoriska processen. Det är kemotaktisk för monocyter ; oxiderat LDL gör att endotelceller utsöndrar molekyler som gör att monocyter penetrerar mellan endotelcellerna och ackumuleras i intima.

Oxiderat LDL främjar döden av endotelceller genom att förstärka apoptos . Ox-LDL bidrar också genom aktiveringen av kollagenaser till en process som kan leda till bristning av det fibrösa placket Oxiderat LDL minskar tillgängligheten av endotelial kväveoxid (NO), vilket i sin tur ökar vidhäftningen av monocyter till endotel. Dessutom är NO involverat i parakrin signalering mellan endotelet och den glatta muskeln som upprätthåller vaskulär tonus; utan det kommer muskeln inte att slappna av, och blodkärlet förblir sammandraget. Oxiderat LDL bidrar alltså också till den hypertoni som ofta ses vid åderförkalkning.

Implikationer för behandling och förebyggande av arterioskleros

Rollen som LDL spelar tyder på två olika metoder för behandling och förebyggande. Det första tillvägagångssättet innebär att motverka ackumulering av LDL genom att sänka nivåerna av serum-LDL, en idé som är närmare associerad med lipidhypotesen . Ett stort genombrott involverade upptäckten av statiner , en klass av läkemedel som hjälper till att rensa LDL från blodomloppet. Det har definitivt visat sig att förhöjda nivåer av LDL är associerade med högre risk för dödlighet i kranskärlssjukdom ( CHD); det har också visat sig att statiner avsevärt sänker risken för dödlighet hos patienter med högt LDL.

Ett andra tillvägagångssätt skulle vara att motverka oxidation av LDL och därigenom bryta den inflammatoriska cykeln. Lipoproteiner består av en förpackning av triglycerider och förestrat kolesterol i ett monolagerskal bestående av fosfolipider och en klass av proteiner som kallas apolipoproteiner . Fosfolipiderna är amfipatiska och består av en hydrofob svans som är vänd inåt och binder till triglyceriderna och kolesterolet, och ett hydrofilt huvud som är vänt utåt, vilket gör lipoproteinerna vattenlösliga.

Fleromättade fettsyror (PUFA) som finns i det yttre skalet gör lipoproteinerna särskilt mottagliga för oxidation. Men lipoproteiner innehåller också antioxidanter som skyddar komponenterna, vitamin E och karotenoider är de två huvudsakliga naturligt förekommande antioxidanterna i humant lipoprotein.

Även om vissa studier har visat positiva resultat efter antioxidantbehandling med C-vitamin , har E-vitaminbehandling tilldragit sig mest uppmärksamhet hos allmänheten. Det har varit några positiva resultat, även om nyare studier inte har visat någon fördel för antioxidantterapi på dödlighet bland patienter med risk för CHD.,

Konsekvenser för kosten: Dietära lipider och LDL-nivåer

En tidig inkarnation av lipidhypotesen som fokuserade på hyperkolesterolemi ledde till förslaget att dödligheten från CHD kan minskas genom att kontrollera kosten av kolesterol. Studier har visat att ökat kolesterol i kosten leder till en ökning av både totalt kolesterol (TC) och LDL-kolesterol (LDL-C), men det leder också till ökningar av nivån av högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C), vilket kompenserar för effekt av ökningen av LDL-C. Epidemiologiska studier som försökte korrelera kolesterol i kosten med risk för dödlighet i CHD har gett blandade resultat.

Nyligen genomförda studier har fokuserat mer på förhållandet mellan mättade fettsyror (SFA) och fleromättade fettsyror (PUFA) i kosten. Det har visats att intag av SFA höjer TC hos människor, medan PUFA sänker TC; SFA ökar emellertid också nivån av HDL-C, vilket återigen uppväger effekten av ökad TC. Studier av enskilda fettsyror visar att vissa SFA, t.ex. stearinsyra och palmitinsyra, har liten effekt på LDL-C-nivåer; stearinsyra sänker faktiskt LDL/HDL-förhållandet på grund av en större ökning av HDL-C-nivåer i förhållande till TC.

Epidemiologiska studier utformade för att testa sambandet mellan höga SFA/PUFA-förhållanden och CHD-dödlighet har tenderat att ge blandade resultat. Två färska studier ger ett exempel på denna brist på konsensus: en studie från Polen korrelerade en minskning i CHD-dödlighet med en minskning av förhållandet mellan SFA och PUFA i befolkningens kost efter kommunismens kollaps. Ändå visade en stor befolkningsstudie från Sverige som täckte ungefär samma tidsperiod inget samband mellan fettintag och CHD.

AHA-riktlinjerna och början på en kontrovers

De tidiga studierna som associerade förhållandet mellan dietary SFA och PUFA med TC-nivåer ledde till att American Heart Association (AHA) offentliggjorde en uppsättning kostråd som inkluderade rekommendationen att ersätta mättade fetter som finns i mejeri- och köttprodukter med fleromättade fetter som finns i naturliga grönsaker oljor som de som härrör från "majs, bomullsfrö och soja". Denna första uppsättning rekommendationer, publicerad i Journal Circulation 1961, sanktionerade specifikt användningen av produkter som innehåller delvis hydrerade vegetabiliska oljor, dvs margarin och vegetabiliskt matfett . Trots bristen på obestridliga epidemiologiska bevis för deras effektivitet, fick dessa initiala riktlinjer allmänt accepterande bland det medicinska samfundet i USA.

Förslaget att ersätta mättade animaliska fetter med delvis hydrerade vegetabiliska oljor leder till en reaktion som kommer att diskuteras nedan. Det är dock viktigt att notera att AHA:s kostråd har genomgått flera revideringar sedan den första rapporten. Även om de senaste (2006) riktlinjerna fortfarande rekommenderar att man minskar konsumtionen av mättat fett, föreslår de inte längre att man byter till fleromättade fetter. Dessutom rekommenderar riktlinjerna nu att man minimerar intaget av delvis hydrerade fetter samtidigt som man ökar konsumtionen av fisk och andra källor rika på omega-3-fettsyror . Således är AHA:s ställning nu mycket närmare den för dess kritiker.

Kritik av AHA-riktlinjerna: "Cholesterol Skeptics"

Kritiker av AHA:s kostråd påpekar att incidensen av CHD i USA ökade markant under en 60-årsperiod som började 1910. Under samma period sjönk konsumtionen av mättat fett, medan konsumtionen av bearbetade vegetabiliska oljor ökade med mer än 400%. (Mycket av de bevis som presenteras för att stödja detta påstående om en stor ökning av incidensen av CHD i början av seklet är anekdotisk. Statistik som täcker perioden 1950 till 1980 visar att dödligheten i CHD i USA, även om mycket högre än i de flesta andra länder, började sakta sjunka efter 1966 (dödligheten i Storbritannien, även om den initialt var mycket lägre än i USA, steg kontinuerligt under denna period). Dessa är dödlighetssiffror; den nedåtgående trenden i USA återspeglar troligen förbättringar i överlevnadsgrad och inte en minskning av incidensen .)

Denna observation fick vissa kritiker att vända på AHA-riktlinjerna. De betonar fördelarna med kost-SFA, med hänvisning till förekomsten av naturliga antioxidanter i animaliska fetter, samtidigt som de uppmuntrar människor att undvika mat som innehåller bearbetade vegetabiliska oljor. De fokuserar på den skadliga effekten av PUFA i kosten, och nämner ofta två faktorer: (1) sårbarheten hos PUFA för oxidation och bildning av fria radikaler , och (2) det höga förhållandet mellan omega-6 och omega-3 PUFA i de vanligare vegetabiliska oljor - de som kommer från "majs, bomullsfrö och soja". Deras överväganden är inte begränsade till CHD, de pekar på en hel litani av inflammatoriska sjukdomar som kan kopplas till kost och konsumtion av bearbetade vegetabiliska oljor. Vissa kritiker ifrågasätter också säkerheten hos kolesterolsänkande läkemedel, vilket tyder på att CHD bäst kontrolleras med en kombination av kost och träning.