Hypofys pars intermedia dysfunktion
Hypofys pars intermedia dysfunction ( PPID ), eller häst Cushings sjukdom , är en endokrin sjukdom som påverkar hypofysen hos hästar. Det ses oftast hos äldre djur och är klassiskt förknippat med bildandet av en lång vågig päls ( hirsutism ) och kronisk laminit .
Patofysiologi
Till skillnad från de mänskliga och hundformerna av Cushings sjukdom , som oftast drabbar pars distalis -regionen i hypofysen, är Cushings sjukdom hos häst ett resultat av hyperplasi eller adenombildning i pars intermedia. Detta adenom utsöndrar sedan stora mängder normala produkter, vilket leder till kliniska tecken.
Dopaminerg kontroll av pars intermedia
Hypofysen består av tre delar: pars nervosa , pars intermedia och pars distalis . Den mest kritiska strukturen för PPID, pars intermedia , regleras av hypotalamus . Neuronerna i hypotalamus innerverar celler som kallas melanotroper inom pars intermedia och frisätter dopamin som sedan binder till dopaminreceptorer på melanotroperna. Aktivering av dessa dopaminreceptorer leder till hämning av proopiomelanokortin (POMC) produktion från dessa celler.
Hos PPID-påverkade hästar produceras inte dopamin från dessa neuroner, vilket leder till dopaminnivåer på cirka 10 % av den nivå som normalt finns i pars intermedia . Detta tros bero på neurodegeneration av neuronerna, sekundärt till bildning av fria radikaler och oxidativ stress. Utan reglering från dopamin utvecklar pars intermedia hyperplasi och adenombildning , vilket leder till kraftig förstoring och överdriven produktion av POMC. Dessa adenom har också potential att komprimera hypotalamus och optisk chiasm .
POMC
POMC producerad från melanotroperna i pars intermedia klyvs till adrenokortikotropt hormon (ACTH) och β-lipotropin (β-LPH). Majoriteten av ACTH klyvs sedan till α-MSH och kortikotropinliknande intermediär peptid (CLIP). CLIP tros ha en inverkan på efterföljande insulinresistens som kan ses hos PPID-hästar.
ACTH produceras också av kortikotroper i pars distalis hos hästhypofysen. Hos en normal häst står detta för huvuddelen av ACTH-produktionen. ACTH som produceras av pars distalis är föremål för negativ återkoppling hos en normal häst, så höga kortisolnivåer minskar ACTH-produktionen i hypofysen, vilket därefter minskar kortisolnivåerna. Hos en häst med PPID är ACTH-nivåerna höga som ett resultat av pars intermedia produktion, men den är inte föremål för negativ feedbackreglering. Trots de höga nivåerna av ACTH varierar kortisolnivåerna och är ibland lägre än normalt . Dessutom är hyperplasi av binjurebarken sällsynt. ACTHs roll är därför fortfarande dåligt förstådd.
Ålder och rasprevalens
PPID har diagnostiserats hos hästar så unga som 7 år gamla, även om de flesta hästar först diagnostiseras vid åldrarna 19 till 20. Uppskattningsvis 21 % av hästar äldre än 15 år har PPID. Alla raser kan utveckla PPID, men ponnyraser och Morgans verkar vara vanligare drabbade.
Kliniska tecken
Många tecken är förknippade med PPID, men endast en delmängd av dessa visas i en enskild häst. Vissa hästar kan uppvisa kronisk laminit utan andra tydliga tecken på sjukdomen.
- Hypertrichosis (hirsutism) ger en lång, tjock, vågig päls som ofta har fördröjt fällning eller misslyckas med att fälla helt och kan bli ljusare i färgen. Hirsutism har föreslagits vara patognomonisk för PPID, med upp till 95 % av hästarna som har PPID.
- Laminit
- Ökat drickande och ökad urinering
- Potmagigt utseende
- Viktminskning
- Omfördelning av fett, vilket leder till en utbuktande supraorbital fettkudde, en "krön" hals och fett över svanshuvudet eller i skidan hos män
- Letargi
- Beteendeförändringar, ofta en ökad foglighet
- Muskelförtvining, speciellt längs överlinjen
- Ökad svettning , eller mindre vanligt, minskad svettning
- Ökad aptit
- Minskad känslighet för smärta
- Återkommande infektioner på grund av nedsatt immunförsvar
- Sällan neurologiska tecken som narkolepsi , blindhet eller anfall
- Suspensary ligament degeneration
Laboratoriefynd
Fullständiga blodvärden och serumkemiprofiler kan vara normala hos drabbade hästar. Ihållande hyperglykemi och glukosuri är mycket vanligt förekommande. Hyperlipidemi kan förekomma, särskilt hos ponnyer. Andra avvikelser associerade med sjukdomen inkluderar mild anemi, neurofili, lymfopeni, eosinopeni och ökade leverenzymer.
Skiljer från Equine Metabolic Syndrome
PPID delar likheter med Equine Metabolic Syndrome , som också orsakar regional fett, laminit och insulinresistens. Behandling och hantering kan skilja sig åt mellan de två endokrinopatierna, vilket gör differentiering viktig. Det är dock viktigt att tänka på att hästar med EMS kan utveckla PPID, därför kan båda sjukdomarna uppträda samtidigt.
| EMS | PPID | |
|---|---|---|
| Debutålder | 5-15 år | 15+ år |
| Kliniska tecken | Motstånd mot viktminskning | Hirsutism, ökat drickande och urinering, muskelatrofi |
| ACTH-nivåer i serum | Vanligt | Upphöjd |
Diagnos
ACTH-koncentration i plasma
Detta test kan också hänvisas till som en ''vilande ACTH'', ''endogen ACTH'' eller ''basal ACTH''. Majoriteten av ACTH som produceras hos normala hästar kommer från kortikotropceller i pars distalis, med endast 2% tros komma från melanotroper i pars intermedia. Hos hästar med PPID producerar melanotroper onormalt höga koncentrationer av ACTH. Basala ACTH-koncentrationer i plasma, som mäter blodnivåerna av cirkulerande ACTH, kan därför vara användbara för att diagnostisera sjukdomen.
ACTH-nivåerna fluktuerar naturligt hos friska hästar, med en betydande höjning på hösten (augusti till oktober) hos nordamerikanska hästar. Hästar med PPID har en liknande, men mycket mer betydande, ökning på hösten. Därför måste ett säsongsrensat referensintervall användas som korrelerar med den tid på året provet tas. Underlåtenhet att använda ett säsongsjusterat referensintervall kan leda till falskt positiva resultat hos normala hästar om de provtas på hösten. Hösttestning ansågs vara mer känslig och specifik än testning vid andra tider på året; detta koncept har dock nyligen utmanats. Basala ACTH-nivåer i plasma kan öka om hästen är allvarligt sjuk eller under stor stress eller smärta, till exempel om den har fångsinflammation. Sådana händelser måste dock vara ganska betydande för att förvirra resultaten. Dessutom kan ACTH-nivåerna inte ökas signifikant tidigt i sjukdomen, vilket leder till falska negativa effekter.
Stimuleringstest för tyrotropinfrisättande hormon
Thyrotropin-releasing hormon (TRH)-receptorer finns i både melanotroperna i pars intermedia och kortikotroperna i pars distalis. Administrering av exogent TRH orsakar en ökning av ACTH och α-MSH i plasma hos både normala hästar och de med PPID. I båda fallen når plasma ACTH sin topp 2–10 minuter efter administrering, innan den långsamt sjunker till normala nivåer under loppet av en timme. PPID-hästar uppvisar dock en mycket större topp än vanliga hästar, speciellt på hösten. Testet är relativt enkelt och involverar ett blodprov som tagits före TRH-administrering och ett 10 minuter eller 30 minuter efter TRH.
TRH är för närvarande inte licensierad för användning på hästar och kan orsaka olika biverkningar, inklusive gäspningar, flehmen, muskeldarrande och hosta. Detta test tros ha större känslighet än andra tester, men har nackdelar inklusive kostnad, TRH-tillgänglighet, begränsad repeterbarhet och avsaknad av definierade säsongsbetonade referensintervall. På grund av brist på säsongsbetonade referenser rekommenderas den endast för användning från december till juni.
Dexametasonsuppressionstest
Testet för dexametasonundertryckande innebär att dexametason , en syntetisk glukokortikoid , administreras till hästen, och dess serumkortisolnivåer mäts före och 19–24 timmar efter injektionen. Hos en normal häst resulterar administrering av dexametason i negativ återkoppling till hypofysen, vilket resulterar i minskad ACTH-produktion från pars distalis och därför minskad syntes av kortisol i binjurenivån. En häst med PPID, som har en överaktiv pars intermedia som inte regleras av glukokortikoidnivåer, undertrycker inte ACTH-produktionen och därför förblir kortisolnivåerna höga. Falska negativa effekter kan uppstå vid tidig sjukdom. Dessutom kan administrering av dexametason öka risken för laminit hos hästar som redan är utsatta för sjukdomen. Av dessa skäl rekommenderas för närvarande inte dexametasonundertryckningstestet för PPID-testning.
Urin kortikoid-till-kreatinin-förhållande
Även om förhållandet mellan kortikoider och kreatinin i allmänhet är högre hos hästar med PPID, förekommer många falska positiva och falska negativa resultat med detta test, så det rekommenderas inte.
Plasmakortisolkoncentration
Vilande plasmakortisol kan vara något förhöjt hos drabbade hästar, men är vanligtvis inom normala gränser eller under det normala. Dessutom kan förhöjningar uppstå sekundärt till stress, samtidig sjukdom och på grund av individuell variation. Därför är vilande kortisolnivåer inte tillräckliga för att diagnostisera eller utesluta förekomsten av PPID.
Aktuella rekommendationer för testning
Från och med 2013 bör hästar som misstänks ha PPID testas både för sjukdomen och för insulindysfunktion (se nedan). Hästar som visar tydliga tecken på PPID kommer sannolikt att ha ett positivt endogent ACTH-test. Hästar med tidig sjukdom kan ge ett falskt negativt resultat. Hos dessa hästar bör det tyrotropinfrisättande hormonstimuleringstestet antingen användas som ett initialt screeningtest eller för att bekräfta en falsk ACTH i vila.
Insulin dysregulation
Insulin dysregulation ses vanligen hos hästar med PPID eller equine metabolic syndrome . Det är av intresse främst på grund av dess koppling till laminit. Hästar med ID kommer att få ett ökat insulinsvar efter att de fått orala sockerarter, vilket kommer att orsaka en efterföljande ökning av insulinnivåerna i blodet, eller hyperinsulinemi . Hyperinsulinemi resulterar i minskad vävnadskänslighet för insulin, eller insulinresistens, särskilt av skelettmuskulatur, lever och fettvävnad. Vävnadsinsulinresistens orsakar ökad insulinutsöndring, vilket vidmakthåller cykeln.
Triggern till insulinresistens är inte helt klarlagd. Genetik kommer sannolikt att ha viss inverkan på risken för postprandial hyperinsulinemi. Fetma, graviditet, PPID och inflammatoriska tillstånd kan bidra till vävnadsinsulinresistens. PPID tros resultera i ökad insulinutsöndring på grund av högre nivåer av CLIP som produceras av melanotrofer, och orsaka insulinresistens sekundärt till hyperadrenokorticism.
Testa för insulindysregulation
På grund av det starka sambandet mellan PPID och insulinresistens rekommenderas testning för alla hästar som misstänks eller bekräftas lida av PPID. Det finns två tester som vanligtvis används för insulinresistens: det orala sockertestet och blodkoncentrationen av fastande insulin.
Den fastande insulinkoncentrationen innebär att en häst får en enda höflaka kl. 22.00 kvällen innan testet, och blodet tas nästa morgon. Både insulin- och glukosnivåer i blodet mäts. Hyperinsulinemi tyder på insulinresistens, men normalt eller lågt fastande insulin utesluter inte PPID. Detta test är lätt att utföra, men är mindre känsligt än det orala sockertestet. Det är bäst att använda i fall där risken för laminit gör det orala sockertestet potentiellt osäkert.
Det orala sockertestet kräver också att hästen endast får en enda höflaka klockan 22.00 kvällen före testet. Följande morgon ges karo majssirap oralt och glukos- och insulinnivåerna mäts 60 och 90 minuter efter administrering. Normala eller för höga insulinnivåer är diagnostiska. Tvetydiga testresultat kräver dock omtestning vid ett senare tillfälle, eller att utföra ett annat test. Ett liknande test är tillgängligt utanför USA, i områden där majssirapsprodukter är mindre lättillgängliga, där hästar får en morgonmåltid av agnar med dextrospulver och blodinsulinnivåer mäts 2 timmar senare.
Hantering av insulinresistens
De huvudsakliga metoderna för hantering involverar träning och kostförändring, förutom behandling av PPID. Det primära målet är viktminskning hos ett överviktigt djur. Dietförändringar inkluderar att begränsa tillgången till betesmarker och att minska eller eliminera spannmål. Överviktiga djur hålls ofta bäst på en diet som består av rationsbalanserare och hö, utfodras med 1,5 % kroppsvikt och minskas vid behov. Foder bör väljas baserat på låga icke-strukturella kolhydratnivåer. Hö NSC-nivåer kan minskas genom att blötlägga det i kallt vatten i 30 minuter.
Motion ökar hos icke-laminitiska hästar. Djur som är resistenta mot viktminskning, trots kost- och träningsförändringar, kan placeras på levotyroxin för att öka ämnesomsättningen. Metformin kan också användas för att minska glukosabsorptionen genom tarmkanalen.
Behandling
Den primära behandlingen av PPID är pergolid , en dopaminagonist som ger suppression till pars intermedia istället för den dysfunktionella hypotalamus. Hästar bör utvärderas på nytt inom 30 dagar efter behandlingens början, genom utvärdering av kliniska tecken och genom baslinjediagnostiska tester, för att säkerställa att lämplig dos ordineras. Resultat från det testet dikterar förändringar i dos. Hästar som svarar på behandlingen bör testas om var 6:e månad, inklusive ett test på hösten när det finns en säsongsbetonad ökning av ACTH, för att säkerställa att deras ACTH-nivåer är korrekt undertryckta under denna tid. Läkemedelsbiverkningar inkluderar en övergående minskning av aptiten, som kan minskas genom att långsamt öka dosen till terapeutiska nivåer och genom att dela upp den dagliga dosen i två gånger dagligen administreringar.
Attityd, aktivitetsnivåer, hyperglykemi och ökat drickande och urinering förbättras vanligtvis inom 30 dagar efter att behandlingen påbörjats. Andra kliniska tecken, såsom hirsutism, bukmage, muskelförtvining, laminitepisoder och ökad anlag för infektion tar vanligtvis mellan 30 dagar och 1 år att förbättra.
Cyproheptadin kan läggas till behandlingsregimen hos hästar som inte svarar tillräckligt på pergolid, men används vanligtvis endast till hästar med avancerad PPID på höga doser pergolid.