Hydrofob kollaps
Hydrofob kollaps är en föreslagen process för framställning av 3D-konformationen som antas av polypeptider och andra molekyler i polära lösningsmedel. Teorin säger att den begynnande polypeptiden bildar initial sekundär struktur ( ɑ-helixar och β-strängar ) och skapar lokaliserade regioner av övervägande hydrofoba rester . Polypeptiden interagerar med vatten och placerar sålunda termodynamiska tryck på dessa regioner som sedan aggregeras eller "kollapserar" till en tertiär konformation med en hydrofob kärna. För övrigt interagerar polära rester gynnsamt med vatten, så den lösningsmedelsvända ytan av peptiden är vanligtvis sammansatt av övervägande hydrofila regioner.
Hydrofob kollaps kan också minska konformationsflexibla läkemedels affinitet till deras proteinmål genom att minska det hydrofoba nettobidraget till bindning genom självassociering av olika delar av läkemedlet medan de är i lösning. Omvänt kan stela byggnadsställningar (även kallade privilegierade strukturer) som motstår hydrofob kollaps förbättra läkemedelsaffiniteten.
Partiell hydrofob kollaps är en experimentellt accepterad modell för veckkinetiken för många globulära proteiner, såsom myoglobin , alfa-laktalbumin , barstar och stafylokocknukleas . Men eftersom experimentella bevis på tidiga veckningshändelser är svåra att få, studeras hydrofob kollaps ofta i silico via molekylär dynamik och Monte Carlo- simuleringar av vikningsprocessen. Globulära proteiner som tros veckas genom hydrofob kollaps är särskilt mottagliga för komplementära beräknings- och experimentstudier med phi-värdeanalys .
Biologisk betydelse
Korrekt proteinveckning är avgörande för korrekt funktionalitet inom biologiska system . Hydrofob kollaps är en av de viktigaste händelserna som krävs för att nå ett proteins stabila och funktionella konformation . Proteiner utför extremt specifika funktioner som är beroende av deras struktur. Proteiner som inte viker sig korrekt är icke-funktionella och bidrar ingenting till ett biologiskt system.
Hydrofob aggregering kan också ske mellan obesläktade polypeptider. Om två lokalt hydrofoba regioner av två obesläktade strukturer lämnas nära varandra i vattenlösning, kommer aggregering att inträffa. organismens hälsa . Bildandet av amyloidfibriller , olösliga aggregat av hydrofobt protein kan leda till en myriad av sjukdomar inklusive Parkinsons och Alzheimers sjukdom .
Energetik
Drivkraften bakom proteinveckning är inte väl förstått, hydrofob kollaps är en teori , en av många, som tros påverka hur en begynnande polypeptid kommer att vikas till sitt ursprungliga tillstånd. Hydrofob kollaps kan visualiseras som en del av viktrattmodellen som leder ett protein till dess lägsta kinetiskt tillgängliga energitillstånd. I denna modell tar vi inte hänsyn till interaktionerna mellan peptidryggraden eftersom detta bibehåller sin stabilitet i opolära och polära miljöer så länge det finns tillräcklig vätebindning inom ryggraden, så vi kommer bara att överväga de termodynamiska bidragen från sidokedjorna till proteinstabilitet.
När de placeras i ett polärt lösningsmedel kan polära sidokedjor bilda svaga intermolekylära interaktioner med lösningsmedlet, speciellt vätebindning. Lösningsmedlet kan upprätthålla vätebindning med sig själv såväl som polypeptiden . Detta upprätthåller stabiliteten hos strukturen inom lokala segment av proteinet. Emellertid kan icke-polära sidokedjor inte delta i vätebindningsinteraktioner. Lösningsmedlets oförmåga att interagera med dessa sidokedjor leder till en minskning av systemets entropi . Lösningsmedlet kan interagera med sig självt, men delen av molekylen i närheten av den opolära sidokedjan kan inte bilda några signifikanta interaktioner, sålunda minskar de dissociativa frihetsgraderna som är tillgängliga för molekylen och entropin minskar. Genom att aggregera de hydrofoba regionerna kan lösningsmedlet reducera ytarean som exponeras för opolära sidokedjor, och således reducera lokaliserade områden med minskad entropi. Medan entropin för polypeptiden har minskat när den går in i ett mer ordnat tillstånd, ökar systemets totala entropi, vilket bidrar till den termodynamiska fördelningen av en veckad polypeptid.
Som kan ses i vikningstrattdiagrammet är polypeptiden i sitt högsta energitillstånd när den vecklas ut i vattenlösning . När det bildar lokaliserade vikningsmellanprodukter, eller smälta kulor, minskar systemets energi. Polypeptiden kommer att fortsätta att vikas till lägre energitillstånd så länge som dessa konformationer är kinetiskt tillgängliga. I det här fallet behöver inte en infödd konformation vara i diagrammets lägsta energidal som visas, den måste helt enkelt existera i sin naturliga och kinetiskt tillgängliga konformation i biologiska system.
Ytstrukturer
Bildandet av en hydrofob kärna kräver att ytstrukturerna hos detta aggregat bibehåller kontakt med både det polära lösningsmedlet och de inre strukturerna. För att göra detta innehåller dessa ytstrukturer vanligtvis amfipatiska egenskaper. En ytexponerad alfa-helix kan ha opolära rester i en N+3, N+4-position, vilket gör att alfa-helixen kan uttrycka opolära egenskaper på ena sidan när den delas i längdriktningen längs axeln. Notera, i diagrammet, närvaron av icke-polära (guld) aminosyror längs ena sidan av helixen sett genom den längsgående axeln, såväl som laddade/polära aminosyror längs den andra sidan. Detta ger denna struktur longitudinella amfipatiska egenskaper som är nödvändiga för hydrofob aggregation längs den icke-polära sidan. På liknande sätt kan betasträngar också anta denna egenskap med enkel växling av polära och opolära rester. Varje N+1 sidokedja kommer att uppta utrymme på den motsatta sidan av betasträngen.