Historia om apoptosforskning

Apoptos är processen för programmerad celldöd. Sedan dess tidiga konceptuella början på 1950-talet har det exploderat som ett forskningsområde inom life science-gemenskapen. Förutom dess implikation i många sjukdomar, är det en integrerad del av den biologiska utvecklingen .

Tidig forskning, och "maskfolket" i Cambridge

Sydney Brenners studier av djurutveckling började i slutet av 1950-talet i det som skulle bli Laboratory of Molecular Biology (LMB) i Cambridge, Storbritannien. Det var på detta labb som under 1970- och 1980-talen lyckades ett team under ledning av John Sulston spåra nematoden Caenorhabditis elegans hela embryonala celllinjen. Med andra ord, Sulston och hans team hade spårat var varje cell i rundmaskens embryo kom ifrån under delningsprocessen, och var den hamnade.

H. Robert Horvitz anlände från USA till LMB 1974, där han samarbetade med Sulston. Båda skulle dela 2002 års Nobelpris i fysiologi eller medicin med Brenner, och Horvitz skulle åka tillbaka till USA 1978 för att etablera sitt eget labb vid Massachusetts Institute of Technology .

Brenners ursprungliga intressen var centrerade i genetik och i utvecklingen av nervsystemet, men cellhärkomst och differentiering ledde oundvikligen till studiet av cellöde:

En aspekt av cellhärkomsten fångade särskilt min uppmärksamhet: förutom de 959 celler som genererades under maskutveckling och som finns i den vuxna, genereras ytterligare 131 celler men är inte närvarande i den vuxna. Dessa celler är frånvarande eftersom de genomgår programmerad celldöd - Horvitz: "Worms, Life and Death," 2002.

Programmerad celldöd hade varit känd långt innan "maskfolket" började publicera sina hyllade fynd. 1964 Richard A. Lockshin och Carroll Williams sitt bidrag om "Endocrine potentiation of the breakdown of the intersegmental muscles of silkmoths", där de använde konceptet med programmerad celldöd under en tid då lite forskning utfördes på detta ämne. John W. Saunders, Jr., uttalade följande i sitt bidrag från 1966 med titeln "Death in Embryonic Systems":

Riklig död, ofta katastrofal i dess angrepp, är en del av tidig utveckling hos många djur; det är den vanliga metoden för att eliminera organ och vävnader som endast är användbar under embryonal eller larvliv

Saunders och Lockshin erkände ömsesidigt att de hade nytta av varandras arbete, och båda påpekade möjligheten att celldöd kan regleras. Deras observationer hjälpte till att leda senare arbete mot de genetiska vägarna för programmerad celldöd.

Myntande av termen apoptos

I en signalartikel publicerad 1972, myntade John F. Kerr , Andrew H. Wyllie och AR Currie termen "apoptos" för att skilja naturligt förekommande utvecklingscelldöd från nekrosen som är ett resultat av akut vävnadsskada. De antog det grekiska ordet för processen med löv som faller från träd eller kronblad som faller från blommor. Ordet apoptos är en kombination av prefixet 'apo' och roten 'ptosis': 'apo' betyder 'bort', 'av' eller 'isär', och 'ptosis' betyder 'fallande'. Baserat på ursprunget till ordet är det logiskt att det ska uttalas "APE oh TOE sis". Uttalet "a POP tuh sis", även om det ofta används, ignorerar ordets ursprung.

De noterade också att de karakteristiska strukturella förändringarna av apoptos fanns i celler som dog för att upprätthålla en jämvikt mellan cellproliferation och död i en viss vävnad.

Upptäckten av bcl-2

Landmärke forskning av David L. Vaux och kollegor beskrev den anti-apoptotiska och tumörframkallande (tumörorsakande) rollen för den mänskliga cancergenen bcl-2 . Forskare hade varit heta i spåret av onkogener , och nu föll fler och fler av bitarna på plats. Men även om bcl-2 var den första komponenten i celldödsmekanismen som klonades i någon organism, var identifiering av andra komponenter i ryggradsdjursmekanismen tvungen att invänta kopplingen av apoptos med mekanismen för programmerad celldöd i masken.

1990-talet och senare

1991 släppte Ron Ellis, Junying Yuan och Horvitz en avrundad och uppdaterad redogörelse för forskning om programmerad celldöd i deras "Mechanisms and Functions of Cell Death". Bland annat viktigt arbete vid Horvitz laboratorium hade doktorander Hilary Ellis och Chand Desai gjort den första upptäckten av gener som kodar för apoptosinducerande proteiner: ced-3 och ced-4 . Michael Hengartner identifierade också en gen med motsatt effekt: ced-9 . Produkten av denna gen, som liknar bcl-2 , skyddar celler från programmerad celldöd, så dess uttryck förmedlar ett liv-eller-död-beslut på enskilda celler.

1992 visades det av David Vaux och Stuart Kim på Stanford att den mänskliga bcl-2- genen kunde hämma programmerad celldöd i masken och på så sätt koppla ihop programmerad celldöd och apoptos – vilket avslöjar att de är samma, evolutionärt konserverade process.

År 1993 identifierade doktorander Shai Shaham och Junying Yuan som arbetade i Horvitz laboratorium interleukin-1-beta-omvandlande enzym som däggdjurshomologen av CED-3-enzymet. 1994 publicerade Michael Hengartner en artikel som visade att ced-9 hade liknande sekvens som bcl-2 .

1997 identifierades ett protein liknande CED-4 och fick namnet Apaf-1 (apoptotisk proteasaktiverande faktor). Teamet publicerade sina resultat i en artikel med titeln "Apaf-1, ett humant protein homologt med C. elegans CED-4, deltar i cytokrom c-beroende aktivering av kaspas-3". Den identifierade och rekonstituerade den mitokondriella vägen till apoptos och belyste helt nya vägar för forskning om inflammatoriska sjukdomar, cancer och apoptos i allmänhet.

År 1998 hade forskningen om ämnet redan ökat, vilket intygades i redaktionen "Cell Death in Us and Others", skriven av en viktig bidragsgivare till apoptosforskningen, Pierre Golstein, i numret av Science den 28 augusti 1998 :

Även om det har funnits spridda rapporter om ämnet celldöd i mer än ett sekel, speglar de 20 000 publikationerna om detta ämne under de senaste 5 åren en förändring från historiskt mildt intresse till samtida fascination

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=History_of_apoptosis_research&oldid=1139221593 "