Goldbeter–Koshland kinetik

Ett kinas Y och ett fosfatas X som verkar på ett protein Z; en möjlig tillämpning för Goldbeter–Koshland kinetiken

Goldbeter –Koshland kinetiken beskriver en steady-state lösning för ett biologiskt 2-tillståndssystem. I detta system utförs omvandlingen mellan dessa två tillstånd av två enzymer med motsatt effekt. Ett exempel skulle vara ett protein Z som existerar i en fosforylerad form _ZP och i en ofosforylerad form Z ; motsvarande kinas Y och fosfatas X omvandlar de två formerna. I det här fallet skulle vi vara intresserade av jämviktskoncentrationen av proteinet Z (Goldbeter–Koshland kinetik beskriver bara jämviktsegenskaper, så ingen dynamik kan modelleras). Det har många tillämpningar i beskrivningen av biologiska system.

Goldbeter–Koshland-kinetiken beskrivs av Goldbeter–Koshland-funktionen:

${ \begin{aligned}z={\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}=G(v_{1},v_{2},J_{1},J_{2})&= {\frac {2v_{1}J_{2}}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}\ \\end{aligned}}$

med konstanterna

${\begin{aligned}v_{1}=k_{1}[X];\ v_{2}&=k_{2} [Y];\ J_{1}={\frac {K_{M1}}{[Z]_{0}}};\ J_{2}={\frac {K_{M2}}{[Z]_ {0}}};\ B=v_{2}-v_{1}+J_{1}v_{2}+J_{2}v_{1}\end{aligned}}$

Grafiskt tar funktionen värden mellan 0 och 1 och har ett sigmoidbeteende . Ju mindre parametrarna J ₁ och J ₂ desto brantare blir funktionen och desto mer av ett omkopplarliknande beteende observeras. Goldbeter–Koshland kinetik är ett exempel på ultrakänslighet .

Härledning

Eftersom jämviktsegenskaper söks kan man skriva

${\begin{aligned}{\frac {d[Z]}{dt}}\ {\stackrel {!}{=}}\ 0\end{aligned}}$

₀ Från Michaelis–Menten-kinetiken är hastigheten med vilken Z _P defosforyleras känd för att vara $r_{1}={\frac {k_ {1}[X][Z_{P}]}{K_{M1}+[Z_{P}]}}$ och hastigheten med vilken Z fosforyleras är $r_{2}={\frac {k_{2}[Y][Z]}{K_{M2}+[Z]}}$ . Här K _M för Michaelis–Menten-konstanten som beskriver hur väl enzymerna X och Y binder och katalyserar omvandlingen medan de kinetiska parametrarna k ₁ och k ₂ anger hastighetskonstanterna för de katalyserade reaktionerna. Om man antar att den totala koncentrationen av Z är konstant kan man dessutom skriva att [ Z ] = [ Z _P ] + [ Z ] och man får alltså:

${\begin{aligned}{\frac {d[Z] }{dt}}=r_{1}-r_{2}={\frac {k_{1}[X]([Z]_{0}-[Z])}{K_{M1}+([Z] ]_{0}-[Z])}}&-{\frac {k_{2}[Y][Z]}{K_{M2}+[Z]}}=0\\{\frac {k_{ 1}[X]([Z]_{0}-[Z])}{K_{M1}+([Z]_{0}-[Z])}}&={\frac {k_{2} [Y][Z]}{K_{M2}+[Z]}}\\{\frac {k_{1}[X](1-{\frac {[Z]}{[Z]_{0} }})}{{\frac {K_{M1}}{[Z]_{0}}}+(1-{\frac {[Z]}{[Z]_{0}}})}}& ={\frac {k_{2}[Y]{\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}}{{\frac {K_{M2}}{[Z]_{0}} }+{\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}}}\\{\frac {v_{1}(1-z)}{J_{1}+(1-z)} }&={\frac {v_{2}z}{J_{2}+z}}\qquad \qquad (1)\end{aligned}}$

med konstanterna

${\begin{aligned}z={\frac {[Z]}{[Z]_{0}}};\ v_{1}=k_{1}[X];\ v_{ 2}&=k_{2}[Y];\ J_{1}={\frac {K_{M1}}{[Z]_{0}}};\ J_{2}={\frac {K_{ M2}}{[Z]_{0}}};\ \qquad \qquad (2)\end{aligned}}$

Om vi ​​alltså löser andragradsekvationen (1) för z får vi:

${\begin{aligned}{\frac {v_{1}(1-z)}{J_{1}+(1-z)}}&={\frac {v_{2}z {J_{2}+z}}\\J_{2}v_{1}+zv_{1}-J_{2}v_{1}zz^{2}v_{1}&=zv_{2}J_ {1}+v_{2}zz^{2}v_{2}\\z^{2}(v_{2}-v_{1})-z\underbrace {(v_{2}-v_{1} +J_{1}v_{2}+J_{2}v_{1})} _{B}+v_{1}J_{2}&=0\\z={\frac {B-{\sqrt { B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}{2(v_{2}-v_{1})}}&={\frac { B-{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}{2(v_{2}-v_{1})}} \cdot {\frac {B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}{B+{\sqrt {B^{2 }-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}\\z&={\frac {4(v_{2}-v_{1})v_{1} J_{2}}{2(v_{2}-v_{1})}}\cdot {\frac {1}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1 })v_{1}J_{2}}}}}\\z&={\frac {2v_{1}J_{2}}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}- v_{1})v_{1}J_{2}}}}}.\qquad \qquad (3)\end{aligned}}$

Sålunda är (3) en lösning på det initiala jämviktsproblemet och beskriver jämviktskoncentrationen av [ Z ] och [ ZP ] som en funktion av de kinetiska parametrarna för fosforylerings- och _{defosforyleringsreaktionen} och koncentrationerna av kinas och fosfatas. Lösningen är funktionen Goldbeter–Koshland med konstanterna från (2):

${\begin{aligned}z={\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}=G(v_{1},v_{2},J_{1},J_{2 })&={\frac {2v_{1}J_{2}}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}} }}}.\\\end{aligned}}$

Ultrakänslighet hos Goldbeter–Koshland-moduler

Ultrakänsligheten (sigmoidalitet) hos en Goldbeter–Koshland-modul kan mätas med dess Hill - koefficient :

$n_{H}={\frac {\log(81)}{\log(EC90/EC10)}}$ .

där EC90 och EC10 är de ingångsvärden som behövs för att producera 10 % respektive 90 % av det maximala svaret.

I en levande cell är Goldbeter–Koshland-moduler inbäddade i ett större nätverk med komponenter uppströms och nedströms. Dessa komponenter kan begränsa intervallet av ingångar som modulen kommer att ta emot såväl som intervallet av modulens utgångar som nätverket kommer att kunna upptäcka. Altszyler et al. (2014) studerade hur den effektiva ultrakänsligheten hos ett modulärt system påverkas av dessa restriktioner. De fann att Goldbeter–Koshland-moduler är mycket känsliga för begränsningar av dynamiskt omfång som påtvingas av nedströmskomponenter. Men i fallet med asymmetriska Goldbeter-Koshland-moduler kan en måttlig nedströms begränsning producera effektiva känsligheter som är mycket större än den för originalmodulen när den betraktas isolerad.