Gliotransmitter
Gliotransmittorer är kemikalier som frigörs från gliaceller som underlättar neuronal kommunikation mellan neuroner och andra gliaceller. De induceras vanligtvis från Ca 2+ -signalering, även om nyare forskning har ifrågasatt rollen av Ca 2+ i gliotransmittorer och kan kräva en översyn av relevansen av gliotransmittorer i neuronal signalering i allmänhet.
Medan gliotransmittorer kan frigöras från vilken gliacell som helst, inklusive oligodendrocyter , astrocyter och mikroglia , frigörs de i första hand från astrocyter. [ citat behövs ] Astrocyter är beroende av gap junctions för koppling och är stjärnliknande till formen, vilket gör att de kan komma i kontakt med många andra synapser i olika delar av hjärnan. Deras struktur gör dem också kapabla till dubbelriktad signalering. Det uppskattas att astrocyter kan komma i kontakt med över 100 000 synapser, vilket gör att de kan spela en viktig roll i synaptisk överföring. Medan gliotransmission främst sker mellan astrocyter och neuroner, är gliotransmission inte begränsad till dessa två celltyper. Förutom det centrala nervsystemet sker gliotransmission även bland motoriska nervterminaler och Schwann-celler i det perifera nervsystemet. En annan förekomst av gliotransmission sker mellan gliaceller i näthinnan, kallade Müller-celler , och retinala nervceller.
Fungera
Ordet "glia", som kommer från de grekiska orden γλία och γλοία ("lim"), illustrerar den ursprungliga uppfattningen bland forskare att dessa celler spelar en passiv roll i neurala signaler, och är bara ansvariga för neuronal struktur och stöd i hjärnan. Gliaceller kan inte producera aktionspotentialer och misstänktes därför inte spela en viktig och aktiv kommunikativ roll i det centrala nervsystemet, eftersom synaptisk överföring mellan neuroner initieras med en aktionspotential. Forskning visar dock att dessa celler uttrycker excitabilitet med förändringar i de intracellulära koncentrationerna av Ca 2+ . Gliotransmission uppstår på grund av gliacellers förmåga att inducera excitabilitet med variationer i Ca 2+ koncentrationer. Förändringar i koncentrationen av Ca 2+ korrelerar med strömmar från NMDA-receptormedierade neuroner som mäts i angränsande neuroner i ventrobasala (VB) thalamus. Eftersom gliaceller avsevärt är fler än neuroner i hjärnan, och står för över 70 % av alla celler i det centrala nervsystemet, har gliotransmittorer som frigörs av astrocyter potential att vara mycket inflytelserika och viktiga inom det centrala nervsystemet, såväl som inom andra nervsystem genom kroppen. Dessa celler utför inte bara funktioner av strukturellt stöd, utan kan också delta i cell-till-cell-kommunikation med neuroner, mikroglia och andra astrocyter genom att ta emot input, organisera information och sända ut kemiska signaler. Ca 2+ -signalen från astrocyten kan också delta i att kontrollera blodflödet i hjärnan.
Gliotransmittorer har visat sig styra synapsutveckling och reglera synaptisk funktion, och deras frisättning kan leda till parakrina effekter på astrocyter samt reglering av neurotransmission. Definitionen av en gliotransmittor definieras inte bara av dess närvaro i gliaceller, utan bestäms av andra faktorer, inklusive dess metaboliska väg. Dessutom varierar funktionen hos gliotransmittorer beroende på deras typ, och varje gliotransmittor har en specifik målreceptor och verkan.
Gliaceller är viktiga för hormonell och neuroendokrina funktioner i det centrala nervsystemet och har en aktiv roll i sömn, kognition, synaptisk funktion och plasticitet, och främjar remyelinisering och regenerering av skadad nervvävnad. Andra funktioner inkluderar reglering av neurosekretoriska neuroner och frisättning av hormoner.
Typer av gliotransmittorer
De viktigaste typerna av gliotransmittorer som frigörs från astrocyter inkluderar glutamat och ATP . Glutamat är den viktigaste excitatoriska signalsubstansen i det centrala nervsystemet som också kan definieras som en gliotransmittor på grund av dess förmåga att öka cytosoliska Ca 2+ koncentrationer i astrocyter. Dess huvudsakliga målreceptorer inkluderar Kainate-receptorer, metabotropa glutamatreceptorer (mGluRs) och speciellt N-metyl D-aspartatreceptorer (NMDAR). NMDAR är glutamaterga receptorer som spelar en viktig roll i synaptisk plasticitet. Andra funktioner hos denna gliotransmitter inkluderar synkron depolarisering, ökning av frekvensen av postsynaptiska strömmar, och ökar också sannolikheten för frisättning och frekvens av AMPA-receptorberoende postsynaptiska strömmar. NMDARs styrs av en spänningsstyrd kanalreceptor som blockeras av magnesium. Kalcium kan komma in genom NMDAR-kanaler på grund av cellens depolarisering, vilket tar bort magnesiumblocket, och därför aktiverar dessa receptorer.
ATP är en gliotransmittor som frigörs från astrocyter och hämmar neuronaktivitet. ATP riktar sig mot P2X-receptorer, P2Y- och A1-receptorer. ATP har flera funktioner som gliotransmittor, inklusive införande av AMPA-receptorer i den postsynaptiska terminalen, parakrin aktivitet genom kalciumvågor i astrocyter och undertryckande av synaptisk transmission. Neuronal aktivitet styrs i näthinnan av molekylens förmåga att hyperpolarisera neuronen genom att omvandla från ATP till adenosin. ATP spelar en roll för att underlätta neuroinflammation och remyelinisering genom att komma in i cellens extracellulära utrymme vid skada för att aktivera purinerga receptorer, vilket ökar produktionen av gliotransmittorer. Mekanismen för frisättning av ATP från astrocyter är inte väl förstått. Även om det är oklart huruvida ATP-medierad gliotransmission är kalciumberoende, tros det att ATP-frisättning delvis är beroende av Ca 2+ och SNARE -proteiner och involverar flera vägar, med exocytos som den föreslagna metoden för frisättning.
Andra mindre vanliga gliotransmittorer inkluderar:
- homocysteinsyra , en endogen N-metyl-(D)-asparaginsyrareceptoragonist ( NMDA R)
- taurin
- atriell natriuretisk faktor (ANF)
- tumörnekrosfaktor -alfa (TNF-alfa)
- GABA .
Cell-till-cell kommunikation
Medan neurotransmission definieras som informationsutbyte mellan neuroner, sker gliotransmission inte bara mellan astrocyter, utan också mellan astrocyter, neuroner och mikroglia. Mellan astrocyter kan en "Ca [2+] -våg" av aktivitet initieras, även när de inte är i kontakt med varandra, vilket stimulerar frisättningen av gliotransmittorer.
Gliotransmission kan också förekomma mellan två typer av gliaceller: astrocyter och mikroglia. Kalciumvågor i astrocytens intracellulära matris kan orsaka ett svar i mikroglia med närvaro av ATP i den extracellulära matrisen. En studie visade att en mekanisk stimulering fick astrocyter att frigöra ATP, vilket i sin tur orsakade ett försenat kalciumsvar i mikroglia, vilket tyder på att kommunikation mellan astrocyter och mikroglia kan förmedlas av ATP.
Kommunikation mellan astrocyter och neuroner är mycket viktig för neuronal funktion. "Trepartssynapsen" är det vanligaste exemplet på intercellulär kommunikation mellan astrocyter och neuroner, och involverar de pre- och postsynaptiska terminalerna av två neuroner och en astrocyt. Astrocyter har förmågan att modulera neuronaktivitet, antingen spännande eller hämmande synaptisk överföring, beroende på vilken typ av gliotransmittor som frigörs, specifikt glutamat, som vanligtvis har excitatorisk inverkan på neuroner, eller ATP, som har visat sig typiskt hämma vissa presynaptiska funktioner hos neuroner.
Trepartssynaps
Det faktum att frisättningen av gliotransmittorer via förhöjningar av kalcium orsakar synaptisk överföring leder till idén om "trepartssynapsen." Den tredelade synapsen involverar lokalisering av astrocyter och synapser och är ett koncept för synaptisk fysiologi där det finns tre delar av en synaps: den presynaptiska terminalen, den postsynaptiska terminalen och en astrocyt mellan dem. En modell av den tredelade synapsen visar de presynaptiska och postsynaptiska terminalerna som ligger intill varandra, vilka astrocyten lindas runt den postsynaptiska terminalen. Lokalisering och rumslig fördelning av de tre elementen i den tredelade synapsen varierar dock i olika delar av hjärnan. Kaliumkanaler mellan astrocyten och den presynaptiska terminalen gör det möjligt att frigöra K+-joner och undvika ackumulering efter neuronal aktivitet. Dessutom aktiverar frisättningen av signalsubstanser från presynaptiska vesiklar metabotropa receptorer på astrocyten, vilket sedan orsakar astrocytens frisättning av gliotransmittorer från cellen.
Astrocyten är dubbelriktad, vilket innebär att den kan kommunicera och utbyta information med både pre- och postsynaptiska element. Kommunikation styrs primärt av förändringen i Ca 2+ koncentrationer, vilket orsakar excitabilitet i astrocyten. Förmågan hos en människa att reagera på förändringar i både den yttre och inre miljön ökar på grund av den hormonella regleringen av den tredelade synapsen.
Roller inom hälsa och sjukdom
Man tror att en ökning av gliotransmission kan bidra till epilepsi, medan en minskning kan bidra till schizofreni. Att räkna antalet astrocyter har också visat sig vara användbart; patienter med depression har visat sig ha ett lägre antal astrocytceller. Ytterligare forskning och förståelse av sambandet mellan gliotransmission och neurologiska störningar kan leda till nya mål för terapeutisk behandling i hjärnan. Studier har också visat att ökad och minskad stimulering av NMDAR, som kontrolleras av astrocyter, spelar en roll vid olika neurodegenerativa störningar. Dessa inkluderar Alzheimers, Parkinsons och Huntingtons sjukdomar samt schizofreni, stroke och epilepsi.
Man tror att vissa störningar, särskilt schizofreni och epilepsi, delvis kan orsakas av varierande nivåer av gliotransmission och kalciumexcitabilitet. En teori, som kallas glutamathypotesen om schizofreni, tyder på att glutamatbrist, som leder till dysfunktion av NMDAR vid den presynaptiska terminalen, tros orsaka symtom på schizofreni. Enligt forskning har denna hypofunktionalitet hos NMDAR visat sig vara orsakad av lägre mängder gliotransmission som underlättas av D-serin. På senare tid har det visats att D-serin och serinracemas nästan uteslutande förekommer i neuroner, som inte stöder en roll av D-serin som en gliotransmittor. Det faktum att cykloserin, som fungerar som en agonist för NMDAR:s bindningsställe, används i behandlingen av patienter med schizofreni stödjer glutamathypotesen ytterligare. Vid epilepsi är det känt att glutamat spelar en roll vid synkrona depolariseringar. Detta har fått forskare att tro att excitation av epileptiska flytningar kan orsakas av glutamatmedierad gliotransmission. Även om att vissa studier visar att alla excitationer orsakade av gliotransmission leder till epileptiska flytningar, men det kan möjligen öka intensiteten på längden av epileptiform aktivitet.
De 5 först nämnda transmittorerna är i första hand excitatoriska och kan således leda till neural apoptos genom excitotoxicitet när de uttrycks i stora mängder. Från neurodegenerativa sjukdomar finns det bevis åtminstone för Alzheimers sjukdom som pekar på ökad gliaaktivering och mängd (både glia och astrocyt) som åtföljer samtidig minskning av antalet neuroner. Överskottsmängder av gliotransmittorn TNF, dokumenterad i cerebrospinalvätskan vid Alzheimers sjukdom, antas spela en roll i patogenesen av denna störning, kanske genom dysregulerande synaptiska mekanismer som moduleras av TNF.