Gitterprotein
Gitterproteiner är mycket förenklade modeller av proteinliknande heteropolymerkedjor på gitterkonformationsutrymme som används för att undersöka proteinveckning . Förenkling i gitterproteiner är tvåfaldig: varje hel rest ( aminosyra ) modelleras som en enda "pärla" eller "punkt" av en ändlig uppsättning typer (vanligtvis bara två), och varje rest är begränsad till att placeras på hörn av en (vanligtvis kubiskt) gitter . För att garantera anslutningen av proteinkedjan måste intilliggande rester på ryggraden placeras på intilliggande hörn av gittret. Steriska begränsningar uttrycks genom att införa att inte mer än en rest kan placeras på samma gitterpunkt.
Eftersom proteiner är så stora molekyler , finns det allvarliga beräkningsbegränsningar för de simulerade tidsskalorna för deras beteende när de modelleras i detalj av alla atomer. Millisekundregimen för simuleringar av alla atomer nåddes inte förrän 2010, och det är fortfarande inte möjligt att vika alla riktiga proteiner på en dator . Förenkling minskar avsevärt beräkningsansträngningen vid hantering av modellen, även om även i detta förenklade scenario är proteinveckningsproblemet NP-komplett .
Översikt
Olika versioner av gitterproteiner kan anta olika typer av gitter (typiskt kvadratiska och triangulära), i två eller tre dimensioner, men det har visat sig att generiska gitter kan användas och hanteras via ett enhetligt tillvägagångssätt.
Gitterproteiner görs för att likna riktiga proteiner genom att introducera en energifunktion , en uppsättning villkor som specificerar interaktionsenergin mellan pärlor som upptar intilliggande gitterplatser. Energifunktionen efterliknar interaktionerna mellan aminosyror i riktiga proteiner, som inkluderar steriska , hydrofoba och vätebindningseffekter . Pärlorna är indelade i typer och energifunktionen anger interaktionerna beroende på pärltyp, precis som olika typer av aminosyror interagerar olika. En av de mest populära gittermodellerna, den hydrofob-polära modellen ( HP-modellen ), har bara två pärltyper - hydrofoba (H) och polära (P) - och härmar den hydrofoba effekten genom att specificera en gynnsam interaktion mellan H-pärlor.
För vilken sekvens som helst i någon speciell struktur kan en energi snabbt beräknas från energifunktionen. För den enkla HP-modellen är detta en uppräkning av alla kontakter mellan H-rester som finns intill i strukturen men inte i kedjan. De flesta forskare överväger ett proteinliknande gitterproteinsekvens endast om det har en enda struktur med ett energitillstånd som är lägre än i någon annan struktur, även om det finns undantag som överväger ensembler av möjliga vikta tillstånd. Detta är det energetiska grundtillståndet, eller det ursprungliga tillståndet . De relativa positionerna för pärlorna i det naturliga tillståndet utgör gitterproteinets tertiära struktur [ citat behövs ] . Gitterproteiner har inte äkta sekundär struktur ; dock har vissa forskare hävdat att de kan extrapoleras till verkliga proteinstrukturer som inkluderar sekundär struktur, genom att vädja till samma lag genom vilken fasdiagrammen för olika ämnen kan skalas upp på varandra ( teoremet om motsvarande tillstånd ).
Genom att variera energifunktionen och pärlsekvensen för kedjan (den primära strukturen ), kan effekter på den naturliga tillståndsstrukturen och veckningskinetiken utforskas, och detta kan ge insikter om veckningen av verkliga proteiner. Några av exemplen inkluderar studier av veckningsprocesser i gitterproteiner som har diskuterats för att likna den tvåfasiga veckningskinetiken i proteiner. Gitterprotein visade sig snabbt ha kollapsat till kompakt tillstånd och följt av långsam efterföljande strukturomläggning till naturligt tillstånd. Försök att lösa Levinthal-paradoxen i proteinveckning är ett annat försök på området. Som ett exempel undersökte en studie utförd av Fiebig och Dill sökmetod som involverar begränsningar för att bilda restkontakter i gitterprotein för att ge insikter i frågan om hur ett protein hittar sin naturliga struktur utan global uttömmande sökning. Gitterproteinmodeller har också använts för att undersöka energilandskap , dvs variationen av deras inre fria energi som en funktion av konformation. [ citat behövs ]
Galler
Ett gitter är en uppsättning ordnade punkter som är förbundna med "kanter". Dessa punkter kallas hörn och är kopplade till ett visst antal andra hörn i gittret genom kanter. Antalet hörn varje enskild vertex är ansluten till kallas gittrets koordinationsnummer , och det kan skalas upp eller ned genom att ändra formen eller dimensionen (t.ex. 2-dimensionell till 3-dimensionell) på gittret. Detta antal är viktigt för att forma egenskaperna hos gitterproteinet eftersom det kontrollerar antalet andra rester som får ligga intill en given rest. Det har visat sig att för de flesta proteiner bör koordinationsnumret för det använda gittret ligga mellan 3 och 20, även om de vanligaste gittren har koordinationsnummer i den nedre änden av detta intervall.
Gitterformen är en viktig faktor för noggrannheten hos gitterproteinmodeller. Att ändra gitterformen kan dramatiskt förändra formen på de energimässigt gynnsamma konformationerna. Det kan också lägga till orealistiska begränsningar för proteinstrukturen, såsom i fallet med paritetsproblemet där i kvadratiska och kubiska gitter rester av samma paritet (udda eller jämna nummer) inte kan få hydrofob kontakt. Det har också rapporterats att triangulära gitter ger mer exakta strukturer än andra gitterformer jämfört med kristallografiska data. För att bekämpa paritetsproblemet har flera forskare föreslagit att man använder triangulära gitter när det är möjligt, samt en kvadratisk matris med diagonaler för teoretiska tillämpningar där den kvadratiska matrisen kan vara mer lämplig. Hexagonala gitter introducerades för att lindra skarpa svängar av intilliggande rester i triangulära gitter. Hexagonala gitter med diagonaler har också föreslagits som ett sätt att bekämpa paritetsproblemet.
Hydrofob-polär modell
Den hydrofob-polära proteinmodellen är den ursprungliga gitterproteinmodellen. Det föreslogs först av Dill et al. 1985 som ett sätt att övervinna den betydande kostnaden och svårigheten att förutsäga proteinstruktur, genom att endast använda hydrofobiciteten hos aminosyrorna i proteinet för att förutsäga proteinstrukturen. Det anses vara den paradigmatiska gitterproteinmodellen. Metoden kunde snabbt ge en uppskattning av proteinstruktur genom att representera proteiner som "korta kedjor på ett 2D kvadratiskt gitter" och har sedan dess blivit känd som den hydrofoba-polära modellen. Det bryter proteinveckningsproblemet i tre separata problem: modellering av proteinkonformationen, definierar de energiska egenskaperna hos aminosyrorna när de interagerar med varandra för att hitta nämnda konformation och utveckla en effektiv algoritm för att förutsäga dessa konformationer. Det görs genom att klassificera aminosyror i proteinet som antingen hydrofoba eller polära och anta att proteinet viks i en vattenhaltig miljö. Den statistiska modellen för gitter försöker återskapa proteinveckning genom att minimera den fria energin i kontakterna mellan hydrofoba aminosyror. Hydrofoba aminosyrarester förutsägs gruppera sig runt varandra, medan hydrofila rester interagerar med det omgivande vattnet.
Olika gittertyper och algoritmer användes för att studera proteinveckning med HP-modell. Ansträngningar gjordes för att erhålla högre approximationsförhållanden med hjälp av approximationsalgoritmer i 2-dimensionella och 3-dimensionella, kvadratiska och triangulära gitter. Som alternativ till approximationsalgoritmer, utnyttjades vissa genetiska algoritmer också med kvadratiska, triangulära och ansiktscentrerade kubiska gitter.
Problem och alternativa modeller
Enkelheten i den hydrofob-polära modellen har gjort att den har flera problem som människor har försökt korrigera med alternativa gitterproteinmodeller. Det främsta bland dessa problem är frågan om degeneration , vilket är när det finns mer än en minimienergikonformation för det modellerade proteinet, vilket leder till osäkerhet om vilken konformation som är den ursprungliga. Försök att ta itu med detta inkluderar HPNX-modellen som klassificerar aminosyror som hydrofoba (H), positiva (P), negativa (N) eller neutrala (X) beroende på laddningen av aminosyran, och lägger till ytterligare parametrar för att minska antalet lågenergikonformationer och möjliggör mer realistiska proteinsimuleringar. En annan modell är Crippen-modellen som använder proteinegenskaper hämtade från kristallstrukturer för att informera om valet av naturlig konformation.
Ett annat problem med gittermodeller är att de i allmänhet inte tar hänsyn till det utrymme som tas upp av aminosyrasidokedjor, utan bara tar hänsyn till α-kolet . Sidokedjemodellen åtgärdar detta genom att lägga till en sidokedja till vertexet intill α-kolet.