GT198

GT198 är en human onkogen (gensymbol PSMC3IP , alias TBPIP eller Hop2) belägen inom BRCAl- lokuset vid kromosom 17q21. Den kodar för proteinprodukten GT198, Hop2 eller TBPIP. GT198 - genen visar sig vara muterad med dess protein överuttryckt i humana cancerformer inklusive bröst- och äggstockscancer.

GT198 fungerar som en DNA-reparationsfaktor ansvarig för felfri reparation av dubbelsträngsbrott i DNA. GT198 kontrollerar också genreglering, inklusive steroidhormonmedierad genaktivering som en steroidhormonreceptor- koaktivator .

I likhet med BRCA1 är GT198 en känslighetsgen för bröst- och äggstockscancer med mutationer i könsceller som finns i en liten andel av familjer med tidigt debuterande bröst- och äggstockscancer.

Gen

GT198 finns vid den långa armen av human kromosom 17 (17q21). GT198 spänner över 5,5 kilobaspar (Kb) och innehåller åtta exoner. GT198 ligger 470 Kb proximalt till BRCA1 och 2,9 megabaspar (Mb) distalt om Her2/neu mellan de två cancergenerna. Det är för närvarande okänt om genetisk instabilitet för varje gen kan påverka närliggande cancergener. GT198 har visat sig ha mutation, amplifiering , rekombination och distanstranslokation i könslinje-DNA i ett fall av human bröstcancer.

Proteinstruktur

GT198 är ett litet protein med sin monomer som innehåller 217 aminosyror. Den omfattar en DNA-bindande domän och bildar en proteinhomodimer eller heterodimer.

Funktion och mekanism

GT198-protein binder till enkelsträngat och dubbelsträngat DNA. Dess DNA-bindande funktion förklarar dess många roller som finns i transkriptionell aktivering, DNA-reparation och meios där strängarna i DNA-helixen regleras. GT198-protein är sannolikt associerat med ett nukleärt proteinkomplex som specialiserar sig på transkription och DNA-reparation. I överensstämmelse med andra DNA-reparationsfaktorer skulle defekten av GT198-aktivitet vara en risk i dessa grundläggande cellulära funktioner som leder till apoptos och cancer.

Transkription

GT198 har visat sig vara en nukleär receptor-koaktivator, som reglerar genaktivering kontrollerad av steroidhormonreceptorer . Dessa inkluderar östrogen-, progesteron-, glukokortikoid-, sköldkörtel- och androgenreceptorer. GT198 reglerar också VEGF- och CYP17 -genpromotorer och flera adipogena eller angiogena faktorer. GT198 kan både aktivera och undertrycka gener, delvis eftersom GT198 har trunkerade proteinisoformer, kallade splitsningsvarianter, för att konkurrera eller motverka dess vildtypaktivitet.

DNA-reparation

DNA-reparationsfunktionerna för GT198 publiceras mestadels under namnet Hop2 och TBPIP. GT198 har i stor utsträckning visats reglera DNA-reparation, för att stimulera Rad51- inducerat DNA-strängbyte. GT198 kan agera på liknande sätt som DNA-rekombinas, en aktivitet närvarande i Rad51-homologer. GT198 bildar heterodimer med MND1 och deras komplex stimulerar DMC1- och RAD51-medierat DNA-strängbyte. GT198 krävs också för meios . Knockout GT198-möss, de genetiskt modifierade mössen med GT198-genen inaktiverad, visade steril fenotyp med defekter i testiklarna och äggstockarna utan att kunna reproducera sig.

Cancer-testis antigen

GT198-proteinexpressionsmönster liknar cancer-testis-antigener . I mänskliga tumörvävnader återfinns emellertid GT198-överuttryck mestadels i tumörmikromiljö , även kallad tumörstroma. finns i normala äggstockar, benmärg, och tymus. I human bröstcancer är GT198 en markör för mutant tumörstroma där bröstcancer utvecklas. När muterat eller aktiverat uttrycks GT198-protein i cellcytoplasma snarare än kärna, vilket tillåter cytoplasmatiskt uttryck som en markör för förändrad GT198.

Upptäckt

Efter att genen för bröstcancermottaglighet identifierades vid kromosom 17q21 av Dr. Mary-Claire Kings laboratorium 1990, tävlade ett antal forskningslaboratorier om att screena platsen med olika genetiska metoder. När BRCA1 väl hittades 1994 avslutades den fortsatta screeningen medan GT198 publicerades 1995 som en av de partiella cDNA-klonerna som härrörde från den genetiska screeningen. GT198 står för "genomiskt avskrift nummer 198." Detta namn valdes senare för att hedra den första upptäckten av GT198 -genen. Musen och den mänskliga GT198 -genen beskrevs därefter .

Isoformer

GT198 har proteinisoformer som splitsningsvarianter som kodas av minst sex alternativa splitsade transkript. Splitsningsvarianterna (GT198a, GT198-1, GT198-2, GT198-3, GT198-4, GT198a-4) kodar för en trunkerad version av GT198-protein som innehåller den DNA-bindande domänen vid dess C-terminala halva. När mutationer är närvarande i cancer, produceras isoformer ofta överdrivet vilket orsakar onormal eller oreglerad GT198-aktivitet.

Genmutationer i sjukdomar och cancer

Könslinjemutationer

GT198 könsceller deletion och mutation har kopplats till primär ovarieinsufficiens , när kvinnliga medlemmar drabbades i familjer med XX-kvinnlig gonadal dysgenes. GT198 kanske inte är en vanlig orsak till primär ovarieinsufficiens.

identifierades patogena könscellsmutationer eller varianter i GT198 med låg frekvens (4-5 %) hos patienter, oftast med tidig cancerdebut (ålder yngre än 36). Den orsakande effekten av GT198- mutationer i cancer stöddes av segregerande mutationer i cancerfamiljer.

Somatiska mutationer

Skadliga somatiska mutationer , som ofta samlas i 5´-UTR och vid exon 4/intron 4-gränsen av GT198 , detekteras rikligt i bröst- och äggstockscancer och i äggledartumörer. Många somatiska mutationer tolkades som splitsningsmutationer eftersom alternativ splitsning påverkades. Frekvensen av GT198 somatiska mutationer i cancer är ovanligt hög.

Biomarkör för upptäckt av cancer

GT198-uttryck är specifikt för reaktiva eller angiogena tumörstromaceller som förekommer i det tidiga stadiet av tumören. GT198-uttryck i tumörvävnader kan vara en biomarkör för tidig upptäckt av cancer. Dessa inkluderar mänskliga solida tumörer i bröst, äggstockar, livmoder, äggledare, prostata, urinblåsa, testiklar, lungor, hjärna, melanom, njure, munhåla, sköldkörtel och tjocktarm.

Terapeutisk mål

Det har visat sig att cancerkemoterapiläkemedlet paklitaxel direkt hämmar GT198-protein med hög affinitet, så att GT198-protein kan vara ett nytt proteinmål för paklitaxel. Paklitaxel, som säljs under varumärket Taxol, är ett kliniskt framgångsrikt kemoterapiläkemedel som ofta används för att behandla många typer av solida tumörer. Dessutom minskade GT198-peptidvaccin tumörtillväxt hos möss, vilket tyder på att GT198 är ett potentiellt läkemedelsmål inom immunterapi. Detta beror på GT198-uttryck i tumörangiogenes som kan ge upphov till tumörceller.

En ny studie har funnit att GT198 är ett direkt mål för många onkologiska läkemedel och flera anticancerörter. Över hundra av kliniska onkologiska läkemedel testades, och en panel av välkända onkologiska läkemedel hämmar direkt GT198 DNA-bindande aktivitet in vitro. Dessa inkluderar mitoxantron, doxorubicin, paklitaxel, docetaxel, etoposid, daktinomycin, karfilzomib, sirolimus (rapamycin), imatinib (Gleevec), sunitinib, trifluridin och aminolevulinsyra. GT198 har proteinsekvenshomologi med DNA-topoisomeras, så att DNA-topoisomerasinhibitorer också är GT198-hämmare. Intressant nog hämmar flera kliniskt framgångsrika anticancerörter också GT198. Dessa inkluderar en vanlig krydda som heter Allspice från Jamaica, en trädprodukt Gleditsia sinensis L (ZaoJiaoCi på kinesiska) från Kina och ett hälsotillskott online BIRM (Biological Immune Response Modulator) från Ecuador. GT198 är ett mål för flera läkemedel i human cancerterapi.