GAERS

GAERS eller Genetic Absence Epilepsy Rat från Strasbourg är en erkänd djurmodell av frånvaroepilepsi , en typisk barndomsform av epilepsi som kännetecknas av återkommande kontaktförlust och åtföljande mönster på elektroencefalogrammet som kallas "spike-and-wave"-urladdningar. Det karakteriserades först i Strasbourg på 1980-talet och har sedan dess använts av olika internationella forskargrupper för att förstå mekanismerna bakom frånvaroanfall och deras ontogeni , med hjälp av olika tekniker.

Historia

På 1980-talet rapporterade forskargruppen Marguerite Vergnes vid Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) i Strasbourg (Frankrike) den spontana förekomsten av spik-and-wave urladdningar (SWD) som framkallade frånvaroanfall hos Wistar-råttor under kortikala elektroencefalografiska (EE]) inspelningar. Dessa anfall registrerades på båda sidor av hjärnan, varade i cirka 20 sekunder och inträffade när djuren var tysta. Viktigt är att SWD alltid associerades med ett typiskt "gripande" av råttornas beteende med ryckningar i vibrissae. Dessutom undertryckte läkemedel som användes på kliniken för att stoppa frånvaroanfall (etosuccimid, valproat ) SWDs hos dessa råttor, medan de som förvärrar dessa anfall hos patienter ( karbamazepin , fenytoin) ökade råttornas anfall.

Utveckling av två stammar

Dessa initiala observationer ledde till utvecklingen av två avelskolonier: (i) en helt inavlad råttstam, där 100 % av djuren uppvisade EEG och beteendeegenskaper för frånvaroanfall, härledd från en utavlad Wistar-koloni och kallad Genetic Absence Epilepsy Rats. från Strasbourg (GAERS) (ii) en stam av icke epileptiska kontrolldjur vald från samma initiala avelskoloni av Wistar-råttor och kallad NEC. Sedan dess har GAERS erkänts som en mycket prediktiv modell för frånvaroepilepsi , tillsammans med WAG/Rij-råttmodellen. Kolonin, som ursprungligen utvecklades i Strasbourg (Frankrike), underhålls vid universitetet i Grenoble Alpes (Frankrike) under Inserm-licens.

Effekter av antiepileptika

GAERS reaktivitet mot antiepileptika är unik eftersom den perfekt matchar effekterna av dessa läkemedel hos patienter med typisk frånvaroepilepsi.

Följande tabell sammanfattar effekterna av de olika antiepileptika som testades på GAERS:

Antiepileptika	Effekt på mänskliga patienter med frånvaro epilepsi	Effekter på GAERS
Valproat	Undertryckande	Undertryckande
Etosuccimid	Undertryckande	Undertryckande
Trimetadion	Undertryckande	Undertryckande
Levetiracetam	Undertryckande	Undertryckande
Lamotrigin	Undertryckande	Undertryckande
Karbamazepin	Förvärrande	Förvärrande
fenytoin	Förvärrande	Förvärrande
Vigabatrin	Förvärrande	Förvärrande
Tiagabine	Förvärrande	Förvärrande
Pregabalin	Ingen effekt	Ingen effekt

Genetisk överföring och kromosomkartering

I GAERS x NEC F1-generationen visade mer än 95 % av djuren SWDs efter 6 månader, vilket tyder på en dominerande överföring. Liknande SWDs registrerades hos män och kvinnor, vilket indikerar att överföringen är autosomal. Interindividuell variabilitet antydde att nedärvningen av SWD inte beror på ett enda genlokus och/eller att miljöeffekter kan spela en roll. Detta nedärvningssätt bekräftades i F2 (F1 x F1) och backcross (F1 x kontroll) generationer. När F2-populationen genererades genom att odla GAERS med bruna norska råttor, visades ett polygent arv av SWD-relaterade fenotyper och tre kvantitativa egenskapsloci identifierades som kunde kontrollera olika variabler av SWDs (t.ex. frekvens, amplitud, varaktighet). I denna studie visade sig djurens ålder vara en viktig faktor som påverkar upptäckten av genetisk koppling till de olika komponenterna i SWD. Utvecklingen av två inavlade stammar från samma initiala koloni har framstått som ett mycket kraftfullt verktyg för att studera de möjliga mutationer som är involverade i en genetiskt komplex idiopatisk epilepsi. En funktionell mutation i Cacna1h -genen som kodar för den Cav3.2 lågspänningsaktiverade Ca2+-kanalen hittades med de två stammarna. Dessutom beror effekten på en mutation av en splitsningsvariant med gain-of-function och är semi-dominant, vilket förklarar cirka 20 % av den fenotypiska variansen i korsningen. I heterologa expressionsstudier visades det att GAERS splitsningsvariantallelen på Cav3.2 gav snabbare återhämtning från kanalinaktivering och större laddningsöverföring under högfrekventa skurar. Detta är i överensstämmelse med en tidigare studie som visade en selektiv ökning av konduktansen av T-typ i GAERS nRT-neuroner. Det är också i linje med den roll som den lågspänningsaktiverade Ca2+-kanalen spelar i thalamisk sprängning och genetiska data hos mänskliga patienter.