Fenotypiska responsytor

Phenotypic Response Ytor (PRS) är en artificiell intelligens -guided personlig medicinplattform som bygger på kombinatoriska optimeringsprinciper för att kvantifiera läkemedelsinteraktioner och effektivitet för att utveckla optimerade kombinationsterapier för att behandla ett brett spektrum av sjukdomar.

Fenotypiska svarsytor passar en parabolisk yta till en uppsättning läkemedelsdoser och biomarkörvärden baserat på förståelsen av att förhållandet mellan läkemedel, deras interaktioner och deras effekt på måttet biomarkör kan modelleras med quadric yta . Den resulterande ytan möjliggör utelämnandet av både in vitro och in-silico- screening av multidrogkombinationer baserat på patientens unika fenotypiska svar. Detta ger en metod för att använda små datamängder för att skapa tidskritiska personliga terapier som är oberoende av sjukdomen eller läkemedelsmekanismen. Plattformens anpassningsbara karaktär gör att den kan hantera ett brett spektrum av applikationer från att isolera nya kombinationsterapier till att förutsäga dagliga läkemedelsregimjusteringar för att stödja slutenvårdsbehandlingar.

Historia

Modern medicinsk praxis sedan starten i början av 1800- till 1900-talet har setts som "en vetenskap om osäkerhet och sannolikhetskonst" som en av dess grundare, Sir William Osler, funderade på . Avsaknaden av en konkret mekanism för sambandet mellan läkemedelsdosering och dess effektivitet ledde till stor del till användningen av populationsmedelvärden som ett mått för att bestämma optimala doser för patienter. Denna fråga förvärras dock ytterligare av introduktionen av kombinationsterapier eftersom det finns en exponentiell ökning av antalet möjliga kombinationer och utfall när antalet läkemedel ökar. Kombinationsterapibehandlingar ger betydande fördelar jämfört med monoterapialternativ, inklusive större effektivitet och lägre biverkningar och dödlighet, vilket gör dem till idealiska kandidater att optimera. 2011 utvecklades PRS-metoden av ett team ledd av Dr. Ibrahim Al-Shyoukh och Dr. Chih Ming Ho vid University of California Los Angeles för att tillhandahålla en plattform som skulle möjliggöra ett jämförelsevis litet antal kalibreringstester för att optimera multi- läkemedelskombinationsterapier baserade på mätning av cellulära biomarkörer . Sedan starten har PRS-plattformen tillämpats på ett brett spektrum av sjukdomsområden inklusive organtransplantationer , onkologi och infektionslära . PRS-plattformen har sedan dess blivit grunden för en kommersiell optimeringsplattform som marknadsförs av Singaporebaserade Kyan Therapeutics i samarbete med Kite Pharma och National University of Singapore för att tillhandahålla personliga kombinationsterapier för onkologiska tillämpningar.

Metodik

PRS-plattformen använder ett neuralt nätverk för att anpassa datamängder till en regressionsfunktion, vilket resulterar i en parabolisk yta som ger ett direkt kvantitativt samband mellan läkemedelsdos och effekt. Den styrande funktionen för PRS-plattformen ges som följande:

$E(C,t)=x_{0}+\summa _{i=1}^{M}x_{i}C_{i}+\summa _{i=1}^{M} y_{ii}C_{i}^{2}+\summa _{i=1}^{M-1}\summa _{j=i+1}^{M}z_{ij}C_{i}C_ {j}$

var:

• E är kombinationseffekten som funktionsläkemedelsdos och tid, givet som ett biomarkörvärde
• C är läkemedelsdosen
• det är dags
• x , y, z är PRS-koefficienter som representerar läkemedelsinteraktion
• M är antalet droger

Relationens paraboliska karaktär tillåter det minimala erforderliga kalibreringstestet för att använda PRS-regression i sökområdet för N ^M kombinationer, där N är antalet doseringsregimer och M är antalet läkemedel i kombinationen.

Ansökningar

PRS-plattformens mekanismoberoende karaktär gör den användbar för att behandla ett brett spektrum av sjukdomar inklusive för behandling av cancer, infektionssjukdomar och för organtransplantationer.

Onkologi

Optimering av kombinationsterapier är av särskild betydelse inom onkologi. Konventionella cancerbehandlingar förlitar sig ofta på sekventiell användning av kemoterapiläkemedel, där varje nytt läkemedel börjar så snart det genomträngliga medlet förlorar sin effekt. Men denna metod tillåter cancerceller, på grund av deras snabba mutationshastighet, att utveckla resistens mot kemoterapiläkemedel i fall där kemoterapiläkemedel inte är effektiva. Kombinationsterapier är därför avgörande för att förhindra utvecklingen av läkemedelsresistenta tumörer och därigenom minska sannolikheten för återfall bland cancerpatienter. PRS-plattformen lindrar den huvudsakliga svårigheten med att utveckla kombinationsterapier för att behandla cancer eftersom den utelämnar behovet av att utföra in vitro- screening med hög genomströmning för att bestämma den mest effektiva regimen som används för närvarande. PRS-baserad terapi har använts för att framgångsrikt ta fram en optimerad 3 läkemedelskombination för att behandla multipelt myelom och övervinna läkemedelsresistens. PRS-derivatet CURATE.AI-plattformen har också använts för att optimera en 2-läkemedelskombination av en bromodomänhämmare och enzalutamid för att framgångsrikt behandla och förhindra utvecklingen av prostatacancer.

Smittsam sjukdom

Läkemedelsresistens är en särskild utmaning när man försöker behandla infektionssjukdomar eftersom monoterapilösningar medför risk för ökad läkemedelsresistens och kombinationsterapi visar lägre dödlighet. Mycket smittsamma infektionssjukdomar som tuberkulos har blivit den vanligaste dödsorsaken till följd av infektionssjukdomar över hela världen. Tuberkulosbehandling kräver uthållig användning av antibiotika under en längre tidsperiod, med höga frekvenser av bristande efterlevnad bland patienter, vilket ökar risken för utveckling av läkemedelsresistenta former av tuberkulos. PRS-plattformen har framgångsrikt använts för att utveckla kombinationsregimer som minskar tuberkulosbehandlingstiden med 75 % och kan användas på både läkemedelskänsliga och resistenta varianter av sjukdomen. PRS-derivatet IDENTIF.AI-plattformen har använts i Singapore för att identifiera livskraftiga SARS-CoV-2 deltavarianter på uppdrag av Singapores hälsoministerium . Plattformen identifierade metaboliten EIDD-1931 som att ha starka antivirala egenskaper som kan användas i kombination med andra kommersiella antivirala medel för att skapa en effektiv terapi för behandling av SARS-CoV-2 deltavarianten.

Organtransplantation

Den PRS-härledda fenotypiska personliga doseringsplattformen utvecklad 2016 har använts för att tillhandahålla personlig takrolimus- och prednisondosering för levertransplantationsprocedurer och posttransplantationsvård för att förhindra transplantatavstötning . Denna metod kan använda det minimala antalet kalibreringstester och som ett resultat ger läkare ett rullande fönster där daglig optimerad läkemedelsdos kan förutsägas. Plattformen omkalibreras dagligen för att ta hänsyn till att patienterna ändrar fysiologiska svar på läkemedelsregimen, vilket ger läkare tillgängliga personliga behandlingsverktyg och eliminerar behovet av att använda en genomsnittlig populationsbaserad dosering. Plattformen övervägs aktivt för andra transplantationer inklusive njur- och hjärttransplantationer.