Fenol svaveltransferasbrist
Fenolsvaveltransferasbrist , kort sagt PST-brist , är bristen på eller den minskade aktiviteten hos det funktionella enzymet fenolsvaveltransferas, vilket är avgörande vid avgiftning av huvudsakligen fenolföreningar genom att katalysera sulfatkonjugeringen av hydroxylgrupperna i de toxiska fenolföreningarna. resultera i mer hydrofila former för effektivare utsöndring . Denna metabola störning upptäcktes först i slutet av 1990-talet av Dr. Rosemary Waring under hennes forskning med autistiska barn, vilket också gjorde att denna brist ofta förknippades med ämnena autism. Mutationer i PST-generna står för de genetiska orsakerna till bristen, varav enkelnukleotidpolymorfism och metylering av promotorer är två exempel på mutationer som orsakar konformationsavvikelser respektive minskade uttryck för enzymet, vilket resulterar i minskad avgiftning av fenolföreningar och reglering. av fenoliska neurotransmittorer . Bristen kan orsaka symtom som rodnad , takykardi och depression , och vara en riskfaktor för störningar som autism, migrän och cancer, samtidigt som den också begränsar användningen av fenoliska läkemedel hos patienter med PST-brist. Det finns för närvarande inget läkemedel för behandling av PST-brist.
Fenol svaveltransferas
Fenolsvaveltransferas, kort sagt PST eller SULT1, är en underfamilj av enzymet cytosoliska sulfotransferaser (SULTs) bestående av minst 8 isoformer hos människor som katalyserar överföringen av sulfurylgrupper från 3'-fosfoadenosin 5'- PS) fosfosulfat ( PAFenol ) föreningar , vilket resulterar i mer hydrofila produkter som lättare kan avlägsnas från vävnader för utsöndring . Vid hög koncentration kan PST också katalysera sulfatkonjugeringen av aminogrupper . Denna enzymunderfamilj, som finns i nästan alla mänskliga vävnader, är viktig för avgiftning av fenolinnehållande xenobiotika eller endogena föreningar , inklusive biotransformation av neurotransmittorer och läkemedel. Dess uttryck kontrolleras av PST-gener som finns på kromosomerna 2 , 4 och 16 beroende på isoformen, till exempel generna för den dominerande isoformen i hela kroppen hos vuxna människor, SULT1A1, som är mycket ärftlig och varierande mellan individer, och den viktigaste i nervsystemet, SULT1A3, är belägna på kromosom 16 i positionen 16p11.2 till 16p12.1.
Upptäckt
PST-brist upptäcktes först i slutet av 1990-talet av Dr Rosemary Waring genom en serie tester under hennes forskning om mekanismerna och egenskaperna hos sulfatering hos autistiska barn. Från resultatet av testet som administrerade individer med paracetamol visade det sig att nivån av sulfatkonjugat i urinen var signifikant lägre hos de autistiska individerna jämfört med de icke-autistiska kontrollerna, vilket orsakades av den minskade förmågan att bilda sulfaterade metaboliter . Nivån av sulfat i plasma visade sig också vara betydligt lägre hos autistiska barn, vilket ledde till en minskad aktivitet av PST. Därför drog hon slutsatsen att det möjligen fanns en brist på PST hos autistiska barn på grund av minskningen av sulfat i plasma som ett substrat för PST.
Patofysiologi
Orsaker
PST-brist kan orsakas av ärftliga mutationer i PST-generna, till exempel SULT1A1*2-polymorfismen, som är en enkelnukleotidpolymorfism vid den 638:e basen av SULT1A1-genen från guanin till adenosin som orsakar förändringen av den 213:e aminosyraresten av det resulterande SULT1A1 från arginin till histidin . Denna mutation orsakar en konformationsförändring i enzymet, vilket minskar storleken på bindningsstället och förändrar de termokemiska egenskaperna, vilket halverar substratets bindningsaffinitet och enzymets termostabilitet , och resulterar i minskad enzymaktivitet.
Metyleringen vid de distala och proximala promotorerna av PST - generna är en annan mutation som står för bristen, vilket orsakar en minskning av PST-uttryck snarare än konformationsavvikelser. Detta förhindrar bindningen av RNA-polymeras , som därför hämmar mRNA- uttrycket av genen för produktion av PST, och slutligen resulterar i PST-brist.
Sjukdomsframkallande mekanismer
PST-brist kan direkt orsaka sjukdomar genom den resulterande fenolsulfokonjugationsdefekten som minskar avlägsnandet av giftiga fenoliska föreningar.
I levern, där PST fungerar som ett av de viktiga enzymerna som är involverade i avgiftning, skulle de minskade transkriptions- och translationsnivåerna av PST-gener leda till ackumulering av fenoliska xenobiotika och orsaka leversjukdomar som leversteatos och cirros , eller till och med levercancer som t.ex. hepatocellulärt karcinom när fenoliska karcinogener ackumuleras för att utlösa deras utveckling.
Inom klinisk neurokemi är PST, i synnerhet SULT1A3 -isoformen, ansvarig för nedbrytningen av fenoliska neurotransmittorer såsom dopamin och noradrenalin , och är därför viktig vid regleringen av neurotransmittorer som i hög grad skulle påverka neurologiska funktioner. Brist eller nedreglering av SULT1A3 skulle orsaka kvarhållande av neurotransmittorer i synapser vilket påverkar hjärnans funktioner inklusive kognitiv flexibilitet och associativ inlärning .
Klinisk påverkan
Relaterade störningar
Symtom på PST-brist är främst ett resultat av störningar i flera metabola processer på grund av ansamling av fenoler i kroppen. Vanliga symtom inkluderar polydipsi , rodnad , takykardi , nattliga svettningar och gastrointestinala problem som diarré . Neurologiska och psykiatriska störningar som depression kan också uppstå när regleringen av fenoliska neurotransmittorer störs. PST-brist är också en riskfaktor för olika sjukdomar inklusive autism, migrän och cancer.
Autism
Det misstänks att mutationer , inklusive både mikrodeletion och mikroduplicering , av PST-generna är riskfaktorerna för autismspektrumstörning , särskilt mutationen som orsakar minskad SULT1A-aktivitet som vanligtvis rapporteras hos autistiska individer. Vissa studier har funnit att sulfotransferaser som PST är involverade i glykosylering , och därför kan PST-brist orsaka försämrad glykosylering, vilket leder till dystroglykanopatier där allvarliga avvikelser i centrala nervsystemet inklusive neuronal migration och kortikala defekter skulle uppstå, och slutligen resultera i autistiska beteenden. Det är dock fortfarande oklart om PST-brist är en orsak till autism, eller bara en biomarkör för sjukdomen. Även om nyare undersökningar har associerat autism med mutationerna i position 16p11.2 på kromosom 16, där genen för den dominerande PST-isoformen i nervsystemet SULT1A3 existerar, berodde PST-brist på det stora antalet gener i denna region. mutation det kanske inte finns en orsak till autism utan bara ett tillstånd som är associerat med mutationen av en annan gen som orsakar autism.
Migrän
PST-brist i trombocyter är en riskfaktor för migrän . Man tror att de minskade PST-nivåerna och aktiviteten ökar mängden okonjugerade aminer i blodomloppet och det centrala nervsystemet, vilket resulterar i en ökning av katekolaminnivån som bidrar till uppkomsten av återkommande huvudvärk vid migrän. Det har också visat sig att intag av livsmedel som är rika på aminer ytterligare kan sänka aktiviteten av PST och utlösa allvarligare migränsymptom.
Cancer
Det är kontroversiellt om PST-brist ökar eller minskar risken för cancer. Även om en viktig funktion hos PST är att inaktivera fenoliska cancerframkallande ämnen, och därför skulle en brist på PST minska inaktiveringen av cancerframkallande ämnen och resultera i en högre risk för cancer, har vissa studier också funnit att PST, särskilt SULT1A1, är ansvarig för förgiftning av kosten och miljömutagener som skulle öka risken för cancer, och därför kan en minskad risk vara associerad med det bristfälliga tillståndet av SULT1A1.
Farmakologiska effekter
Läkemedelsmetabolism av fenoliska läkemedel, såsom paracetamol och salicylamid , är i hög grad beroende av fenolsulfokonjugering av PST, och därför är noggranna kontroller av doseringsformer , vägar , hastigheter och varaktighet för administrering av dessa läkemedel viktigt för patienter med PST-brist för att förhindra ackumulering av läkemedel i kroppen och utarmning av PST för sulfokonjugering av andra främlingsfientliga ämnen och endogena ämnen. Höga doser av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), såsom acetylsalicylsyra , skulle också orsaka en kortvarig hämning av aktiviteten av PST, och bör administreras till patienter med PST-brist med försiktighet för att förhindra ytterligare minskning av PST-aktivitet och ackumulering av fenol. föreningar som skulle resultera i negativa effekter.