Efaptisk koppling

Efaptisk koppling är en form av kommunikation inom nervsystemet och är skild från direktkommunikationssystem som elektriska synapser och kemiska synapser . Det kan hänvisa till kopplingen av intilliggande (berörande) nervfibrer orsakade av utbyte av joner mellan cellerna, eller det kan hänvisa till koppling av nervfibrer som ett resultat av lokala elektriska fält. I båda fallen kan efaptisk koppling påverka synkroniseringen och tidpunkten för aktionspotentialavfyrning i neuroner. Myelinisering tros hämma efaptiska interaktioner.

Historia och etymologi

Tanken att den elektriska aktivitet som genereras av nervvävnad kan påverka aktiviteten hos omgivande nervvävnad är en som går tillbaka till slutet av 1800-talet. Tidiga experiment, som de av du Bois-Reymond, visade att avfyrningen av en primär nerv kan inducera avfyrningen av en intilliggande sekundär nerv (kallad "sekundär excitation"). Denna effekt undersöktes dock inte kvantitativt förrän i experiment av Katz och Schmitt 1940, då de två undersökte den elektriska interaktionen mellan två intilliggande lemnerver hos krabban Carcinus maenas . Deras arbete visade att progressionen av aktionspotentialen i det aktiva axonet orsakade excitabilitetsförändringar i det inaktiva axonet. Dessa förändringar tillskrevs de lokala strömmarna som utgör aktionspotentialen. Till exempel orsakade strömmarna som orsakade depolarisering (excitation) av den aktiva nerven en motsvarande hyperpolarisering (depression) av den intilliggande vilande fibern. På liknande sätt orsakade strömmarna som orsakade repolarisering av den aktiva nerven en liten depolarisering i den vilande fibern. Katz och Schmitt observerade också att stimulering av båda nerverna kunde orsaka interferenseffekter. Samtidig aktionspotentialavfyrning orsakade störningar och resulterade i minskad ledningshastighet , medan stimulering med något offset resulterade i synkronisering av de två impulserna.

1941 utforskade Angélique Arvanitaki samma ämne och föreslog användningen av termen "ephapse" (från grekiskans ephapsis och betyder "att röra") för att beskriva detta fenomen och skilja det från synaptisk överföring. Med tiden har termen efaptisk koppling kommit att användas inte bara i fall av elektrisk interaktion mellan intilliggande element, utan också mer generellt för att beskriva effekterna inducerade av eventuella fältförändringar längs cellmembranet.

Mekanism och effekter

Roll i excitation och hämning

Det tidiga arbetet som utförts av Katz och Schmitt visade att ephaptisk koppling mellan de två intilliggande nerverna var otillräcklig för att stimulera en aktionspotential i den vilande nerven. Under idealiska förhållanden var den maximala observerade depolariseringen ungefär 20 % av tröskelstimulansen . Emellertid kan förhållanden manipuleras på ett sådant sätt att aktionspotentialen från en neuron kan spridas till en angränsande neuron. Detta åstadkoms i en studie under två experimentella förhållanden: ökade kalciumkoncentrationer, vilket sänkte tröskelpotentialen, eller genom att sänka axonerna i mineralolja, vilket ökade motståndet. Även om dessa manipulationer inte återspeglar normala förhållanden, belyser de mekanismerna bakom ephaptic excitation.

Efaptisk koppling har också visat sig spela en viktig roll vid hämning av angränsande neuroner. Beroende på neuronernas placering och identitet har olika mekanismer visat sig ligga bakom ephaptisk hämning. I en studie störde nyligen exciterade närliggande neuroner redan ihållande strömmar, vilket sänkte den extracellulära potentialen och depolariserade neuronen i förhållande till dess omgivande miljö, vilket effektivt hämmade aktionspotentialens utbredning.

Roll i synkronisering och timing

Tredimensionell (3D) organisation av den mänskliga neocortexen.

Studier av efaptisk koppling har också fokuserat på dess roll i synkroniseringen och timingen av aktionspotentialer i neuroner. I det enklare fallet med intilliggande fibrer som upplever samtidig stimulering, bromsas impulsen eftersom båda fibrerna är begränsade till att utbyta joner enbart med interstitiell vätska (och ökar motståndet hos nerven). Något förskjutna impulser (ledningshastigheter som skiljer sig med mindre än 10%) kan byta joner konstruktivt och aktionspotentialerna fortplantar sig något ur fas vid samma hastighet.

Nyare forskning har dock fokuserat på det mer allmänna fallet med elektriska fält som påverkar en mängd olika neuroner. Det har observerats att lokala fältpotentialer i kortikala neuroner kan tjäna till att synkronisera neuronaktivitet. Även om mekanismen är okänd, antas det att neuroner är ephaptically kopplade till frekvenserna av den lokala fältpotentialen. Denna koppling kan effektivt synkronisera neuroner till perioder av ökad excitabilitet (eller depression) och möjliggöra specifika mönster av aktionspotential timing (ofta kallad spike timing). Denna effekt har demonstrerats och modellerats i en mängd olika fall.

En hypotes eller förklaring bakom mekanismen är "envägs", "master-slave" eller "enriktad synkronisering" effekt som matematisk och grundläggande egenskap hos icke-linjära dynamiska system (oscillatorer som neuroner) att synkronisera under vissa kriterier. Ett sådant fenomen föreslogs och förutspåddes vara möjligt mellan två HR-neuroner, sedan 2010 i simuleringar och modelleringsarbete av Hrg. Det visades också att sådan enkelriktad synkronisering eller kopiera/klistra in överföring av neural dynamik från master- till slavneuroner kunde uppvisas på olika sätt. Därför är fenomenet av inte bara grundläggande intresse utan också tillämpat från behandling av epilepsi till nya inlärningssystem. Synkronisering av neuroner är i princip oönskat beteende, eftersom hjärnan skulle ha noll information eller helt enkelt vara en glödlampa om alla neuroner skulle synkroniseras. Därför är det en hypotes att neurobiologi och hjärnans evolution klarade av sätt att förhindra sådant synkront beteende i stor skala, och använde det snarare i andra speciella fall.

Schematisk representation av den bioelektromagnetiska fältfördelningen i neocortex och gliocortex.

Schematisk representation av neuroner (N) och astrocyter (A) i lager 2–3 av den mänskliga neocortexen.

Eftersom modeller av hjärnfunktioner som endast använder neuronala och gap junction-anslutningar misslyckas med att förklara dess komplexitet läggs ephaptisk koppling till mer i ekvationen för att försöka förklara isopotentialiteten hos kortikala astrocyter för att upprätthålla den bioelektromagnetiska överhörningen mellan neuroner och astrocyter i neocortex.

Exempel

Hjärtvävnad

Olika finita element geometrier och maskor för muskelinskjutna skivor.

Hjärtats elektriska ledningssystem har etablerats robust. Men nyare forskning har utmanat några av de tidigare accepterade modellerna. Rollen av efaptisk koppling i hjärtceller blir allt mer uppenbar. En författare går till och med så långt som att säga: "Medan den tidigare sågs som ett möjligt alternativ till elektrotonisk koppling, har den efaptiska kopplingen sedan dess kommit att betraktas som att fungera i tandem med gap junctions, vilket hjälper till att upprätthålla ledning när gap junctional koppling äventyras." Efaptiska interaktioner mellan hjärtceller hjälper till att fylla de luckor som elektriska synapser ensamma inte kan förklara. Det finns också ett antal matematiska modeller som på senare tid införlivar ephaptic koppling i förutsägelser om elektrisk konduktans i hjärtat. Experimentellt arbete tyder på att natriumkanalrika nanodomäner belägna på platser med nära kontakt mellan hjärtmyocyter kan utgöra funktionella enheter av efaptisk koppling och selektiv störning av dessa nanodomäner resulterade i en långsammare arytmogen ledning, vilket tyder på en viktig roll för efaptisk koppling i hjärtat. Potentiella efaptiska samband övervägs nu inom hjärtterapi.

Epilepsi och kramper

Epileptiska anfall uppstår när det finns synkronisering av elektriska vågor i hjärnan. Genom att känna till den roll som efaptisk koppling spelar för att upprätthålla synkronisering i elektriska signaler, är det vettigt att leta efter efaptiska mekanismer i denna typ av patologi. En studie föreslog att kortikala celler representerar en idealisk plats för att observera efaptisk koppling på grund av den täta packningen av axoner, vilket möjliggör interaktioner mellan deras elektriska fält. De testade effekterna av att förändra extracellulärt utrymme (som påverkar lokala elektriska fält) och fann att man kan blockera epileptisk synkronisering oberoende av kemisk synapsmanipulation helt enkelt genom att öka utrymmet mellan cellerna. Senare skapades en modell för att förutsäga detta fenomen och visade scenarier med större extracellulärt avstånd som effektivt blockerade epileptisk synkronisering i hjärnan.

Luktsystem i hjärnan

Neuroner i luktsystemet är omyeliniserade och tätt packade och därmed syns de ofta små effekterna av efaptisk koppling lättare. Ett antal studier har visat hur hämning bland neuroner i luktsystemet fungerar för att finjustera integrationen av signaler som svar på lukt. Denna hämning har visat sig uppstå från enbart förändringar i elektriska potentialer. Tillägget av efaptisk koppling till olfaktoriska neuronmodeller ger ytterligare stöd till den "dedikerade linjen"-modellen där varje olfaktorisk receptor skickar sin signal till en neuron. Hämningen på grund av ephaptisk koppling skulle hjälpa till att förklara integreringen av signaler som ger upphov till mer nyanserad uppfattning av lukter.

Synapser

Synapser bildas vanligtvis där två neuroner kommer i mycket nära anslutning. Efaptisk koppling kan därför uppstå över den synaptiska klyftan . Framträdande exempel är fisken Mauthner-cellen , kycklingciliärganglion , cerebellar-korgsynapsen för däggdjur och däggdjuret, utvecklande blomkålen i Held- synapsen.

Matematiska modeller

På grund av de mycket små elektriska fälten som produceras av neuroner, används matematiska modeller ofta för att testa ett antal manipulationer. Kabelteori är en av de viktigaste matematiska ekvationerna inom neurovetenskap. Den beräknar elektrisk ström med hjälp av kapacitans och resistans som variabler och har varit den huvudsakliga grunden för många förutsägelser om efaptisk koppling i neuroner. Men många författare har arbetat med att skapa mer förfinade modeller för att mer exakt representera nervsystemets miljöer. Till exempel har många författare föreslagit modeller för hjärtvävnad som inkluderar ytterligare variabler som står för den unika strukturen och geometrin hos hjärtceller med varierande storleksskalor, eller tredimensionell elektrodiffusion.

Djurmodeller

Bläckfisk jätte axoner

År 1978 genomfördes grundläggande tester på jätteaxoner av bläckfisk för att hitta bevis på episka händelser. Det visades att en aktionspotential för en axon kunde förökas till en angränsande axon. Transmissionsnivån varierade, från subtröskelförändringar till initiering av en aktionspotential i en angränsande cell, men i alla fall var det uppenbart att det finns implikationer av efaptisk koppling som är av fysiologisk betydelse.

Råttryggmärg och märg

En studie testade effekterna av efaptisk koppling genom att använda både neurotransmittorantagonister för att blockera kemiska synapser och gap junction blockers för att blockera elektriska synapser. Det visade sig att rytmisk elektrisk urladdning associerad med fetala neuroner i råttans ryggmärg och märg fortfarande upprätthölls. Detta tyder på att kopplingar mellan neuronerna fortfarande existerar och arbetar för att sprida signaler även utan traditionella synapser. Dessa fynd stöder en modell där ephaptic coupling fungerar tillsammans med kanoniska synapser för att sprida signaler över neuronala nätverk.

Purkinje-celler från råtta i lillhjärnan

Ett av de få kända fallen av ett funktionellt system där efaptisk koppling är ansvarig för en observerbar fysiologisk händelse är i Purkinje-cellerna i cerebellum från råtta. Det visades i denna studie att korgcellerna som kapslar in vissa delar av Purkinje-fibrerna kan orsaka hämmande effekter på Purkinje-cellerna. Avfyrningen av dessa korgceller, som sker snabbare än i Purkinjecellerna, drar ström över Purkinjecellen och genererar en passiv hyperpolariserande potential som hämmar Purkinjecellens aktivitet. Även om den exakta funktionella rollen för denna hämning fortfarande är oklar, kan den mycket väl ha en synkroniserande effekt i Purkinje-cellerna eftersom den efaptiska effekten kommer att begränsa eldningstiden.

En liknande efaptisk effekt har studerats i Mauthner-cellerna hos teleostar .

Skepsis

Medan idén om icke-synaptiska interaktioner mellan neuroner har funnits sedan 1800-talet, har det historiskt funnits mycket skepsis inom neurovetenskapens område. Många trodde att de mikroelektriska fälten som producerades av neuronerna själva var så små att de var försumbara. Medan många anhängare av den efaptiska kopplingsteorin har försökt bevisa dess existens genom experiment som blockerar både kemiska och elektriska synapser, uttrycker fortfarande vissa motståndare inom området försiktighet. Till exempel, 2014, publicerade en forskare en recension som presenterar hans skepsis mot idén om ephaptic coupling, och sa "Överensstämmelsen mellan deras simuleringar och Poelzings data är imponerande, men jag kommer att behöva en mer definitiv experimentell bekräftelse innan jag kan omfamna ephaptic hypotes." Han grundar sin försiktighet i att vilja ha mer åtskillnad mellan gap junctions spridning av laddning och sann efaptisk koppling. Oavsett om det är en sann brist på bevis eller helt enkelt envishet inför förändring, är många inom området fortfarande inte helt övertygade om att det finns otvetydiga bevis på efaptisk koppling.

Forskningen fortsätter och 2018 publicerades vad som verkar vara ett definitivt experiment. En process med långsam vågutbredning i hjärnan på cirka 0,1 m per sekund har visats in vivo . Långsam vågutbredning registrerades också genom att sätta in två elektroder i två ändar av en bit av mushjärna som tagits från en nyligen dödad mus. Vävnaden skars sedan mellan de två elektrodpositionerna, vilket skar alla möjliga länkar av neuroner eller gap junctions mellan de två elektroderna. Den långsamma vågen fortsatte att fortplanta sig och kunde bara stoppas genom att separera de två vävnadsbitarna med ett 400 mikron gap. Förutsatt att reproducerbarheten av detta experiment bör vara nöjda med skeptiker av ephaptisk koppling att det är ett verkligt fenomen och undersökningar kommer nu att fokusera på dess mekanismer och roll snarare än dess existens.

Se även