ETFA

ETFA
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	EMA, GA2, MADD, elektronöverföring flavoprotein alfa subenhet, elektron transfer flavoprotein subenhet alfa
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Den humana ETFA- genen kodar för elektronöverföringsflavoproteinet, alfasubenhet, även känd som ETF-α. Tillsammans med elektrontransfer-flavoprotein, beta-subenhet, kodad av ' ETFB'- genen, bildar det det heterodimera elektronöverföringsflavoproteinet (ETF). Det naturliga ETF-proteinet innehåller en molekyl av FAD respektive en molekyl av AMP.

De första rapporterna om ETF-proteinet baserades på ETF isolerad från svinlever. ETF från svin och människor överför elektroner från mitokondriella matrisflavoenzymer till elektronöverföringsflavoprotein-ubiquinonoxidoreduktas (ETF-QO) som kodas av ETFDH -genen. ETF-QO vidarebefordrar därefter elektronerna via ubikinon till komplex III i andningskedjan . Flavoenzymer som överför elektroner till ETF är involverade i fettsyra betaoxidation, aminosyrakatabolism , kolinmetabolism och speciella metaboliska vägar. Defekter i någon av ETF-subenheterna eller ETFDH orsakar multipel acyl CoA-dehydrogenasbrist (OMIM # 231680), tidigare kallad glutarsyraemi typ II . MADD kännetecknas av utsöndring av en serie substrat av uppströms flavoenzyerna, t.ex. glutarsyra, mjölksyra, etylmalonsyra, smörsyra, isosmörsyra, 2-metylsmörsyra och isovalerinsyra.

Evolutionära relationer

ETF är ett evolutionärt gammalt protein med ortologer som finns i livets alla riken. ETF:er är grupperade i 3 undergrupper, I, II och III. Den bäst studerade gruppen är grupp I ETF:er som i eukaryota celler är lokaliserade i mitokondriella matrisutrymmet. Grupp I ETF:er överför elektroner mellan flavoenzymer. Grupp II ETF:er kan också ta emot elektroner från ferredoxin eller NADH.

Gen, uttryck och subcellulär lokalisering

Den humana ETFA-genen som kodar för alfa-subenheten av ETF (ETF-a) är lokaliserad på kromosom 15 (15q24.2-q24.3). Den består av 12 exoner. Lite är känt om dess promotor och transkriptionsreglering. Globala uttrycksanalyser visar att det uttrycks på betydande nivåer i de flesta vävnader ( PROTEOMICXS DB) . ETF-α översätts som ett prekursorprotein med en N-terminal mitokondriell målsökningssekvens. Det importeras posttranslationellt till mitokondriella matrisutrymmet, där målsekvensen är avskuren.

Posttranslationella ändringar och reglering

Acetylering och succinylering av lysinrester och fosforylering av serin- och treoninrester i ETF-α har rapporterats i masspektrometriska analyser av posttranslationella modifieringar P13804 . Elektronöverföring flavoprotein regulatory factor 1 (ETFRF1) har identifierats som ett protein som specifikt binder ETF och denna interaktion har indikerats att inaktivera ETF genom att ersätta FAD.

Struktur och interaktion med redoxpartners

Som först visades för svin-ETF, en kedja av ETF-α sammanfogas med en kedja av ETF-β, och en molekyl vardera av FAD och AMP till det dimera nativa enzymet. Kristallstrukturen för mänsklig ETF rapporterades 1996. Detta visade att ETF består av tre distinkta domäner (I, II och III). FAD är bunden i en klyfta mellan de två subenheterna och interagerar huvudsakligen med den C-terminala delen av ETF-α. AMP är begravd i domän III. En kristallstruktur av komplexet av en av dess interaktörer, medelkedjigt acyl-CoA-dehydrogenas (MCAD; gennamn ACADM) har bestämts. (toogood 2004+2007). Detta identifierade en så kallad igenkänningsloop bildad av ETF-β som förankrar ETF på en subenhet av det homotetramera MCAD-enzymet. Denna interaktion utlöser konformationsförändringar och den mycket mobila redoxaktiva FAD-domänen hos ETF svänger till FAD-domänen i en angränsande subenhet av MCAD-tetrameren, vilket bringar de två FAD-molekylerna i nära kontakt för interproteinelektronöverföring.

Molekylär funktion

Human ETF tar emot elektroner från minst 14 flavoenzymer och överför dem till ETF-ubiquinonoxidoreductaser (ETF:QO) i det inre mitokondriella membranet. ETF:QO vidarebefordrar dem i sin tur till ubiquinon varifrån de kommer in i andningskedjan vid komplex III. De flesta flavoenzymer som överför elektroner till ETF deltar i fettsyraoxidation, aminosyrakatabolism och kolinmetabolism. ETF och ETF:QO representerar således ett viktigt nav för överföring av elektroner från olika redoxreaktioner och mata in dem i andningskedjan för energiproduktion.

Genetiska brister och molekylär patogenes

Skadliga mutationer i ETFA- och ETFB-gener som kodar för ETF eller ETFDH-genen som kodar för ETF:QO är associerade med multipel acyl-CoA-dehydrogenasbrist (MADD; OMIM #231680 ; tidigare kallad glutarsyrauri typ II). Biokemiskt kännetecknas MADD av förhöjda nivåer av en serie karnitinkonjugat av substraten för de olika partnerdehydrogenaserna i ETF/ETF:QO-navet, t.ex. glutarsyra, mjölksyra, etylmalonsyra, smörsyra, isosmörsyra, 2-metylsmörsyra och isovalersyra syror.[5] Ackumulering av substrat och derivat av uppströms dehydrogenaser och energibrist vid fasta orsakar den kliniska fenotypen. Mestadels beroende på svårighetsgraden av mutationen delas sjukdomen in i tre undergrupper: typ I (neonatal debut med medfödda anomalier), typ II (neonatal debut utan medfödda anomalier) och typ III (sen debut). Det finns inget botemedel mot sjukdomen, och behandlingen använder sig av en diet som begränsar protein- och fettintaget, undvikande av långvarig fasta, båda för att lindra flödet genom partnerdehydrogenaserna. Dessutom kan tillskott av riboflavin, prekursorn till FAD-kofaktorn, stabilisera muterade ETF- och ETF:QO-varianter med vissa missense-mutationer.

Vidare läsning

•   Frerman FE (juni 1988). "Acyl-CoA-dehydrogenaser, elektronöverföringsflavoprotein och elektronöverföringsflavoproteindehydrogenas". Transaktioner i det biokemiska samhället . 16 (3): 416–8. doi : 10.1042/bst0160416 . PMID 3053288 .
•    Freneaux E, Sheffield VC, Molin L, Shires A, Rhead WJ (november 1992). "Glutarsyraemi typ II. Heterogenitet i beta-oxidationsflöde, polypeptidsyntes och komplementära DNA-mutationer i alfasubenheten av elektronöverföringsflavoprotein hos åtta patienter" . The Journal of Clinical Investigation . 90 (5): 1679–86. doi : 10.1172/JCI116040 . PMC 443224 . PMID 1430199 .
•    Indo Y, Glassberg R, Yokota I, Tanaka K (september 1991). "Molekylär karakterisering av variant alfa-subenhet av elektronöverföringsflavoprotein hos tre patienter med glutarsyraemi typ II - och identifiering av glycinsubstitution för valin-157 i sekvensen av prekursorn, vilket producerar ett instabilt moget protein i en patient" . American Journal of Human Genetics . 49 (3): 575–80. PMC 1683153 . PMID 1882842 .
•   Finocchiaro G, Ito M, Ikeda Y, Tanaka K (oktober 1988). "Molekylär kloning och nukleotidsekvens av cDNA som kodar för alfa-subenheten av humant elektronöverföringsflavoprotein" . Journal of Biological Chemistry . 263 (30): 15773–80. doi : 10.1016/S0021-9258(19)37655-0 . PMID 3170610 .
•   White RA, Dowler LL, Angeloni SV, Koeller DM (april 1996). "Tilldelning av Etfdh, Etfb och Etfa till kromosomerna 3, 7 och 13: mushomologerna av gener som är ansvariga för glutarsyraemi typ II hos människa". Genomik . 33 (1): 131–4. doi : 10.1006/geno.1996.0170 . PMID 8617498 .
•    Roberts DL, Frerman FE, Kim JJ (december 1996). "Tredimensionell struktur av humant elektronöverföringsflavoprotein till 2.1-A-upplösning" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 93 (25): 14355–60. doi : 10.1073/pnas.93.25.14355 . PMC 26136 . PMID 8962055 .
•   Bross P, Pedersen P, Winter V, Nyholm M, Johansen BN, Olsen RK, et al. (juni 1999). "En polymorf variant i det mänskliga elektronöverföringsflavoproteinet alfakedja (alfa-T171) uppvisar minskad termisk stabilitet och är överrepresenterad hos patienter med mycket lång kedja av acyl-CoA-dehydrogenasbrist med mild barndomspresentation". Molekylär genetik och metabolism . 67 (2): 138–47. doi : 10.1006/mgme.1999.2856 . PMID 10356313 .
•   Jones M, Talfournier F, Bobrov A, Grossmann JG, Vekshin N, Sutcliffe MJ, Scrutton NS (mars 2002). "Elektronöverföring och konformationsförändring i komplex av trimetylamindehydrogenas och elektronöverförande flavoprotein" . Journal of Biological Chemistry . 277 (10): 8457–65. doi : 10.1074/jbc.M111105200 . PMID 11756429 .
•    Olsen RK, Andresen BS, Christensen E, Bross P, Skovby F, Gregersen N (juli 2003). "Klart samband mellan ETF/ETFDH genotyp och fenotyp hos patienter med multipel acyl-CoA dehydreringsbrist" . Mänsklig mutation . 22 (1): 12–23. doi : 10.1002/humu.10226 . PMID 12815589 . S2CID 24730356 .
•    Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, et al. (januari 2006). "Diversifiering av transkriptionsmodulering: storskalig identifiering och karakterisering av förmodade alternativa promotorer av mänskliga gener" . Genomforskning . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
•   Schiff M, Froissart R, Olsen RK, Acquaviva C, Vianey-Saban C (juni 2006). "Elektronöverföringsflavoproteinbrist: funktionella och molekylära aspekter". Molekylär genetik och metabolism . 88 (2): 153–8. doi : 10.1016/j.ymgme.2006.01.009 . PMID 16510302 .
•    Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (november 2006). "Global, in vivo och platsspecifik fosforyleringsdynamik i signalnätverk" . Cell . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID 17081983 . S2CID 7827573 .
•   Chiong MA, Sim KG, Carpenter K, Rhead W, Ho G, Olsen RK, Christodoulou J (2007). "Övergående multipel acyl-CoA-dehydreringsbrist hos en nyfödd kvinna orsakad av maternell riboflavinbrist". Molekylär genetik och metabolism . 92 (1–2): 109–14. doi : 10.1016/j.ymgme.2007.06.017 . PMID 17689999 .