ERN1

ERN1
Tillgängliga strukturer PDB Ortolog sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, IRE1, IRE1P, IRE1a, hIRE1p, signalering från endoplasmatisk retikulum till kärna 1
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Det serin/treonin-proteinkinas/endoribonukleas inositol-krävande enzymet 1 α (IRE1α) är ett enzym som hos människor kodas av ERN1 -genen .

Fungera

Proteinet som kodas av denna gen är ER till kärnan som signalerar 1-protein, en human homolog av jäst Ire1-genprodukten. Detta protein har inneboende kinasaktivitet och en endoribonukleasaktivitet och det är viktigt för att förändra genuttryck som ett svar på endoplasmatiska retikulumbaserade stresssignaler (främst det oveckade proteinsvaret ). Två alternativt splitsade transkriptvarianter som kodar för olika isoformer har hittats för denna gen.

Signal

IRE1α har två funktionella enzymatiska domäner, en endonukleas- och en trans-autofosforyleringskinasdomän. Vid aktivering oligomeriserar IRE1α och utför en okonventionell RNA- splitsningsaktivitet , tar bort ett intron från det X-box-bindande proteinet 1 ( XBP1 ) mRNA, och låter det översättas till en funktionell transkriptionsfaktor , XBP1s. XBP1s uppreglerar ER- chaperoner och gener för endoplasmatisk retikulumassocierad nedbrytning ( ERAD ) som underlättar återhämtning från ER-stress .

Klinisk signifikans

Eftersom IRE1α är en primär sensor för ovikt proteinsvar , kan dess störning kopplas till neurodegenerativa sjukdomar , genom vilka ackumuleringen av intracellulära toxiska proteiner fungerar som en av de viktigaste patogena mekanismerna. IRE1-signalering anses vara patogen vid Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom och amyotrofisk lateralskleros .

Interaktioner

ERN1 har visats interagera med värmechockprotein 90kDa alfa (cytosolic), medlem A1 .

Inhibitorer

Det finns två typer av inhibitorer som riktar sig mot antingen den katalytiska kärnan av RNas-domänen eller den ATP-bindande fickan av kinasdomänen.

RNase-domänhämmare

Salicylaldehyder (3-metoxi-6-bromosalicylaldehyd, 4μ8C, MKC-3946, STF-083010, toyocamycin.

ATP-bindande ficka

Sunitinib och APY29 hämmar den ATP-bindande fickan men aktiverar allosteriskt IRE1α RNase-domänen.

Förening 3 förhindrar kinasaktivitet, oligomerisering och RNas-aktivitet.

Vidare läsning

•    Katayama T, Imaizumi K, Sato N, Miyoshi K, Kudo T, Hitomi J, et al. (december 1999). "Presenilin-1-mutationer nedreglerar signalvägen för det oveckade proteinsvaret". Naturens cellbiologi . 1 (8): 479–485. doi : 10.1038/70265 . PMID 10587643 . S2CID 30259483 .
•    Urano F, Wang X, Bertolotti A, Zhang Y, Chung P, Harding HP, Ron D (januari 2000). "Koppling av stress i ER till aktivering av JNK-proteinkinaser av transmembranproteinkinas IRE1". Vetenskap . 287 (5453): 664–666. Bibcode : 2000Sci...287..664U . doi : 10.1126/science.287.5453.664 . PMID 10650002 . S2CID 9154084 .
•    Dias Neto E, Correa RG, Verjovski-Almeida S, Briones MR, Nagai MA, da Silva W, et al. (mars 2000). "Hagelgevärssekvensering av det mänskliga transkriptomet med ORF-uttryckta sekvenstaggar" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (7): 3491–3496. Bibcode : 2000PNAS...97.3491D . doi : 10.1073/pnas.97.7.3491 . PMC 16267 . PMID 10737800 .
•    Iwawaki T, Hosoda A, Okuda T, Kamigori Y, Nomura-Furuwatari C, Kimata Y, et al. (februari 2001). "Translationskontroll av ER-transmembrankinas/ribonukleas IRE1 under ER-stress". Naturens cellbiologi . 3 (2): 158–164. doi : 10.1038/35055065 . PMID 11175748 . S2CID 7756732 .
•   Yoneda T, Imaizumi K, Oono K, Yui D, Gomi F, Katayama T, Tohyama M (april 2001). "Aktivering av kaspas-12, ett endoplastiskt retikulum (ER) resident kaspas, genom tumörnekrosfaktorreceptorassocierad faktor 2-beroende mekanism som svar på ER-stressen" . Journal of Biological Chemistry . 276 (17): 13935–13940. doi : 10.1074/jbc.M010677200 . PMID 11278723 .
•    Lee K, Tirasophon W, Shen X, Michalak M, Prywes R, Okada T, et al. (februari 2002). "IRE1-medierad okonventionell mRNA-splitsning och S2P-medierad ATF6-klyvning går samman för att reglera XBP1 för att signalera det ovikta proteinsvaret" . Gener & Utveckling . 16 (4): 452–466. doi : 10.1101/gad.964702 . PMC 155339 . PMID 11850408 .
•   Liu CY, Wong HN, Schauerte JA, Kaufman RJ (maj 2002). "Proteinkinas/endoribonukleas IRE1alfa som signalerar det oveckade proteinsvaret har en luminal N-terminal ligandoberoende dimeriseringsdomän" . Journal of Biological Chemistry . 277 (21): 18346–18356. doi : 10.1074/jbc.M112454200 . PMID 11897784 .
•    Nishitoh H, Matsuzawa A, Tobiume K, Saegusa K, Takeda K, Inoue K, et al. (juni 2002). "ASK1 är avgörande för endoplasmatisk retikulum stress-inducerad neuronal celldöd utlöst av expanderade polyglutamin upprepningar" . Gener & Utveckling . 16 (11): 1345–1355. doi : 10.1101/gad.992302 . PMC 186318 . PMID 12050113 .
•    Marcu MG, Doyle M, Bertolotti A, Ron D, Hendershot L, Neckers L (december 2002). "Värmechockprotein 90 modulerar det oveckade proteinsvaret genom att stabilisera IRE1alpha" . Molekylär och cellulär biologi . 22 (24): 8506–8513. doi : 10.1128/MCB.22.24.8506-8513.2002 . PMC 139892 . PMID 12446770 .
•    Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, et al. (december 2002). "Generering och initial analys av mer än 15 000 fullängds human- och mus-cDNA-sekvenser" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (26): 16899–16903. Bibcode : 2002PNAS...9916899M . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
•   Liu CY, Xu Z, Kaufman RJ (maj 2003). "Struktur och intermolekylära interaktioner av den luminala dimeriseringsdomänen av mänsklig IRE1alpha" . Journal of Biological Chemistry . 278 (20): 17680–17687. doi : 10.1074/jbc.M300418200 . PMID 12637535 .
•   Kaneko M, Niinuma Y, Nomura Y (juli 2003). "Aktiveringssignal för nukleär faktor-kappa B som svar på endoplasmatisk retikulumstress transduceras via IRE1 och tumörnekrosfaktorreceptorassocierad faktor 2" . Biologisk och farmaceutisk bulletin . 26 (7): 931–935. doi : 10.1248/bpb.26.931 . PMID 12843613 .
•   Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, Otsuki T, Sugiyama T, Irie R, et al. (januari 2004). "Fullständig sekvensering och karakterisering av 21 243 humana cDNAs i full längd" . Naturgenetik . 36 (1): 40–45. doi : 10.1038/ng1285 . PMID 14702039 .
•   Shang J, Lehrman MA (april 2004). "Oenighet mellan UPR-signalering av ATF6 och Ire1p-XBP1 med nivåer av måltranskript". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 317 (2): 390–396. doi : 10.1016/j.bbrc.2004.03.058 . PMID 15063770 .
•    Oono K, Yoneda T, Manabe T, Yamagishi S, Matsuda S, Hitomi J, et al. (oktober 2004). "JAB1 deltar i oveckade proteinsvar genom association och dissociation med IRE1". Neurochemistry International . 45 (5): 765–772. doi : 10.1016/j.neuint.2004.01.003 . PMID 15234121 . S2CID 11627892 .
•    Huang ZM, Tan T, Yoshida H, Mori K, Ma Y, Yen TS (september 2005). "Aktivering av hepatit B-virus S-promotor genom en celltypsbegränsad IRE1-beroende väg inducerad av endoplasmatisk retikulumstress" . Molekylär och cellulär biologi . 25 (17): 7522–7533. doi : 10.1128/MCB.25.17.7522-7533.2005 . PMC 1190304 . PMID 16107700 .
•    Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, et al. (januari 2006). "Diversifiering av transkriptionsmodulering: storskalig identifiering och karakterisering av förmodade alternativa promotorer av mänskliga gener" . Genomforskning . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
•    Hetz C, Bernasconi P, Fisher J, Lee AH, Bassik MC, Antonsson B, et al. (april 2006). "Proapoptotisk BAX och BAK modulerar det ovikta proteinsvaret genom en direkt interaktion med IRE1alpha". Vetenskap . 312 (5773): 572–576. Bibcode : 2006Sci...312..572H . doi : 10.1126/science.1123480 . PMID 16645094 . S2CID 9135901 .
•   Oikawa D, Tokuda M, Iwawaki T (augusti 2007). "Platsspecifik klyvning av CD59-mRNA genom endoplasmatiskt retikulum-lokaliserat ribonukleas, IRE1". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 360 (1): 122–127. doi : 10.1016/j.bbrc.2007.06.020 . PMID 17585877 .