Demetyleringsmedel

Demetyleringsmedel är kemiska ämnen som kan hämma metylering , vilket resulterar i uttrycket av de tidigare hypermetylerade tystade generna (se Methylation#Cancer för mer detaljer). Cytidinanaloger såsom 5-azacytidin (azacitidin) och 5-azadeoxycytidin ( decitabin ) är de vanligast använda demetyleringsmedlen. De verkar genom att hämma DNA-metyltransferaser . Båda föreningarna har godkänts för behandling av myelodysplastiskt syndrom (MDS) av Food and Drug Administration ( FDA) i USA. Azacitidin och decitabin marknadsförs som Vidaza respektive Dacogen. Azacitidin är det första läkemedlet som godkänts av FDA för behandling av MDS och har fått status som särläkemedel . Prokain är ett DNA-demetylerande medel med tillväxthämmande effekter i mänskliga cancerceller. Det finns många andra demetyleringsmedel som kan användas för att hämma tillväxten av andra sjukdomar.

Handlingsmekanism

Det är mycket lite känt om verkningsmekanismen för dessa läkemedel. Det visades emellertid 2015 att en möjlig verkningsmekanism för dessa läkemedel i celler som initierar kolorektal cancer är genom att aktivera dsRNA- uttryck, vilket leder till aktiveringen av MDA5 / MAVS RNA-igenkänningsvägen som inducerar någon form av viral mimik inuti cellen.

Kliniska applikationer

Tystnad av gener skapade av onormal DNA-metylering är en stor bidragande orsak till bildandet av cancertumörer. Variationer i DNA-metylering av normala celler jämfört med maligna celler visar en framträdande mekanism i hur cancerceller förökar sig. Dessa variationer är särskilt vanliga i cellcykelreglering, DNA-reparation och naturliga tumörsuppressionsmekanismer. En ledande terapeutisk strategi vid behandling av solida tumörer härrör från användningen av demetyleringsmedel för att undertrycka DNA-metylering i cancerväxter. Azacitidin och decitabin är båda ofta använda demetyleringsmedel medan decitabin är betydligt mer potent i sin demetylerande förmåga. Båda dessa läkemedel är hämmare av DNA-metyltransferaser (DNMT) som är enzymer som är ansvariga för metylering av DNA. På 1970-talet har dessa läkemedel visat lovande resultat i hematologiska cancerformer hos organismer som möss. FDA avvisade initialt användningen av azacitidin kliniskt på grund av negativa biverkningar orsakade av förhöjda toxicitetsnivåer. Men i senare kliniska prövningar utförda på patienter med MDS, myelodysplastiska syndrom, gav azacitidin effektiva och uppvisade konsekventa resultat, vilket ledde till FDA-godkännande 2004. Det kommersiella namnet på azacitidin blev Vidaza. Decitabine, med det kommersiella namnet Dacogen, följde med FDA-godkännande 2006. När mer forskning har slutförts inom området genetiska mutationer, specifikt involverande DNA-metylering, kan dessa läkemedel användas till maximal effektivitet för att kliniskt behandla cancertumörer. Från och med 2017 fanns det inga godkända demetyleringsmedel för behandling av solida tumörer som kan vara ett fokus för forskning i framtiden. Behandling med demetyleringsmedel kan ha ytterligare klinisk användning genom att rikta cancerstamceller och utlösa apoptos. Demetyleringsmedel och deras relevans i kliniska studier som terapi för att behandla lymfatisk leukemi kan ses i. Prokain kan också användas som terapeutisk utveckling för att hämma tillväxten av cancerceller hos människor. Det finns en ny värld av möjligheter att använda demetyleringsmedel för att behandla olika sjukdomar som leukemi och cancer som terapeutisk behandling.