Crich beta-mannosylering

Crich β-mannosyleringen i organisk kemi är en syntetisk strategi som används i kolhydratsyntes för att generera en 1,2-cis- glykosidbindning . Denna typ av länkat är i allmänhet mycket svår att göra, och specifika metoder som Crich β-mannosylering används för att övervinna dessa problem.

Bakgrund

Utvecklingen av enkla kemiska glykosyleringsprotokoll är avgörande för att syntetisera komplexa oligosackarider . Bland många olika typer av glykosidbindningar är 1,2- cis -β-glykosiden, som finns i många biologiskt relevanta glykokonjugat och oligosackarider, utan tvekan en av de svåraste att syntetisera. Utmaningarna med att konstruera β-mannoskoppling har dokumenterats väl i flera recensioner. Hittills har ett fåtal laboratorier utarbetat effektiva metoder för att övervinna dessa syntetiska hinder och uppnått varierande grad av framgång. Av dessa eleganta tillvägagångssätt realiserades ett mycket stereoselektivt β-mannosyleringsprotokoll utvecklat av Crich och medarbetare som ett genombrott i β-mannosidsyntes. Denna strategi är baserad på den initiala aktiveringen av a-mannosylsulfoxider 1 med triflinanhydrid (Tf ₂ O) med användning av DTBMP (2,6-di- tert -butyl-4-metylpyridin) som bas, följt av nukleofil substitution av glykosylacceptorer (HOR3 ⁾ för att tillhandahålla 1,2 - cis -p-glykosiden 2 i bra utbyte och selektivitet (schema 1).

Mekanistiska studier

De mekanistiska detaljerna i denna reaktion har undersökts utförligt av Crichs laboratorier. Lågtemperatur ¹ H, ¹³ C och ¹⁹ F NMR spektroskopiska undersökningar visade att anomert triflat 3 härlett från 1 är den mellanliggande glykosyldonatorn. Dessutom undersöktes mekanismen för glykosidbindningsbildande reaktion ( 3 → 2 ) grundligt genom bestämning av kinetiska isotopiska effekter (KIE) och NMR-spektroskopi . Följaktligen indikerade storleken på KIE att förskjutningen av triflatet från 3 fortsatte med utvecklingen av signifikant oxakarbeniumjonkaraktär vid den anomera positionen. Detta kan rationaliseras antingen genom (1) en dissociativ mekanism som involverar intermedieringen av antingen ett transient kontaktjonpar (CIP) 4 eller ett lösningsmedelsseparerat jonpar (SSIP) 5 , eller (2) ett mekanistiskt variant övergångstillstånd 7 (schema 2).

För den mellanliggande CIP 4 är triflatanjonen nära associerad med ansiktet där den just lämnat och skyddar därmed den sidan mot nukleofila attacker. För den alternativa intermediära SSIP 5 som är i jämvikt med en initial CIP, kan det anomera centret förmodligen attackeras av inkommande alkohol från båda ansikten, vilket ger β-mannosid 2 tillsammans med den oönskade α-anomeren 6 . Längs dessa linjer är närvaron av 4,6- O -bensylidenskyddsgruppen, som tjänar till att stelna pyranosiden mot rehybridisering vid det anomera kolet, väsentlig för att förskjuta jämvikten mot det kovalenta triflatet, och på så sätt reducera a-glykosidbildning. Dessutom är den enda mellanprodukten som observeras av NMR-spektroskopi det kovalenta triflatet 3 , vilket indikerar att den kompletta uppsättningen av jämvikter mellan 3 , CIP 4 , och SSIP 5 -uppsättningen är mycket starkt partisk mot 3 .

Reaktionsomfång

Några representativa exempel på Crichs β-mannosylering visas i Schema 3. Det är anmärkningsvärt att, med denna metod i hand, fungerar primära, sekundära och tertiära alkoholer ( 9 , 12 och 13 ) alla som glykosylacceptorer effektivt vad gäller utbyten och selektivitet. I en färsk version undersöktes β-mannosyleringen av tioglykosid 14 och dess analoger för att framställa steriskt hindrade glykosider, i vilka PhSOTf (eller andra nyutvecklade oxidanter av svaveltyp) fungerade som ett bekvämt reagens för in situ- generering av glykosyltriflatet från 14 , vilket underlättar reaktionen.

Fastfassyntes

Den polymerstödda syntesen av β-mannosider baserad på Crichs protokoll har också studerats i samma laboratorier. Som visas i schema 4 reagerades diol 17 först med polystyrylboronsyra ( 18 ) för att erbjuda den bundna donatorn 19 , i vilken 4,6- O -fenylboronater tjänade som den vridningsavväpnande skyddsgruppen. Därmed uppnåddes aktivering av tioglykosiden 19 lätt, och kopplingsreaktionen med acceptoralkoholen genomgick smidigt för att tillhandahålla den bundna β-mannosiden 20 . Efter avlägsnande av överskott av reagens och biprodukter från hartset behandlades 20 sedan med vattenhaltig aceton för att frigöra 4,6-diol 21 . Sammantaget är detta en kraftfull metod för fastfassyntes av β-mannosider, som har stor potential att utökas ytterligare.

Se även

^ Gridley, JJ; Osborn, HMI J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000 , 1471.
^ Kaji, E.; Lichtenthaler, FW Trends Glycosci. Glykoteknik. 1993 , 5 , 121.
^ Banoub, J. Chem. Rev. 1992 , 92 , 1167.
^ Crich, D.; Sun, S.J. Org. Chem. 1996 , 61 , 4506.
^ Crich, D.; Sun, S.J. Org. Chem. 1997 , 62 , 1198.
^ Crich, D.; Sun, S.J. Am. Chem. Soc. 1998 , 120 , 435.
^ Crich, D.; Sun, S.J. Am. Chem. Soc. 1997 , 119 , 11217.
^ Crich, D.; Chandrasekera, NS Angew. Chem. Int. Ed. 2004 , 43 , 5386.
^ Crich, D.; Sun, S. Tetrahedron 1998 , 54 , 8321.
^ Crich, D.; Smith, M. Org. Lett. 2000 , 2 , 4067.
^ Crich, D.; Smith, M.J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 , 9015.
^ Crich, D.; Smith, M.J. Am. Chem. Soc. 2002 , 124 , 8867.

[1] Gridley, JJ; Osborn, HMI J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000 , 1471.

[2] Kaji, E.; Lichtenthaler, FW Trends Glycosci. Glykoteknik. 1993 , 5 , 121.

[3] Banoub, J. Chem. Rev. 1992 , 92 , 1167.

[4] Crich, D.; Sun, S.J. Org. Chem. 1996 , 61 , 4506.

[5] Crich, D.; Sun, S.J. Org. Chem. 1997 , 62 , 1198.

[6] Crich, D.; Sun, S.J. Am. Chem. Soc. 1998 , 120 , 435.

[7] Crich, D.; Sun, S.J. Am. Chem. Soc. 1997 , 119 , 11217.

[8] Crich, D.; Chandrasekera, NS Angew. Chem. Int. Ed. 2004 , 43 , 5386.

[9] Crich, D.; Sun, S. Tetrahedron 1998 , 54 , 8321.

[10] Crich, D.; Smith, M. Org. Lett. 2000 , 2 , 4067.

[11] Crich, D.; Smith, M.J. Am. Chem. Soc. 2001 , 123 , 9015.

[12] Crich, D.; Smith, M.J. Am. Chem. Soc. 2002 , 124 , 8867.