Cingulin
| CGN- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare , | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| externa | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| cingulin- ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Cingulin (CGN; från latinets cingere "att bilda ett bälte runt") är ett cytosoliskt protein som kodas av CGN- genen hos människor lokaliserat vid tight junctions (TJs) av ryggradsdjurets epitel- och endotelceller.
Upptäckt
Cingulin upptäcktes ursprungligen vid MRC Laboratory of Molecular Biology (Cambridge, Storbritannien) av Dr. Sandra Citi, som ett protein som finns i kycklingintestinala epitelceller, som samrenades med icke-muskelmyosin II och var specifikt lokaliserat vid snäva korsningar ( zonulae occludentes ).
Struktur & interaktioner
Cingulin är en homodimer, varvid varje subenhet innehåller en N-terminal globulär "huvud"-domän, en lång a-spiralformad spiralformad "stav"-domän och en liten globulär C-terminal "svans"-region. Denna organisation är mycket bevarad genom hela ryggradsdjur . Emellertid har cingulinhomologer inte detekterats hos ryggradslösa djur .
In vitro kan cingulin binda till och bunta aktinfilament och interagera med myosin II och flera TJ-proteiner inklusive ZO-1, ZO-2, ZO-3, paracingulin och occludin . Dessutom bildar cingulin ett komplex med JAM-A, ett tight junction membranprotein. De flesta av cingulinproteininteraktioner sker genom den globulära huvuddomänen. Cingulin interagerar med ZO-1 genom ett N-terminalt ZO-1 interagerande motiv (ZIM) i dess huvudområde. Stavdomänen är involverad i dimerisering och interaktion med RhoA-aktivatorn, GEF-H1.
Cingulin har också visat sig interagera med mikrotubuli (MT) genom den N-terminala huvudregionen, och dessa interaktioner reglerades av fosforylering av adenosinmonofosfataktiverat proteinkinas (AMPK).
Fungera
Funktionen av cingulin har studerats genom knockout (KO), knockdown (KD) och överuttryck. Embryoidkroppar härledda från embryonala stamceller där en eller båda cingulin-allelerna var målinriktade genom homolog rekombination visar uppenbarligen normala tight junctions, men förändringar i uttrycket av ett stort antal gener, inklusive tight junction proteingener (claudin-2, claudin - 6 , claudin-7 och occludin ) och transkriptionsfaktorer (inklusive GATA4 ). Förändringar i uttrycket av claudin-2 och ZO-3 observeras också i odlade njurceller (MDCK) utarmade på cingulin av shRNA .
2012 beskrevs fenotypen av cingulin-knockout-möss, vilket bevisade att funktionell TJ in vivo kan bildas i frånvaro av cingulin. Tillsammans med paracingulin rapporterades cingulin också reglera claudin-2- uttryck genom RhoA-beroende och oberoende mekanismer. Cingulins roll i utvecklingen har studerats av morpholino . oligonukleotid-medierad utarmning hos kyckling, vilket indikerar att cingulin är involverat i utvecklingen av neural crest. I tidiga mus- och grodambryon är moderns cingulin lokaliserat i cellbarken. Genom tidig musutveckling finns cytokortikalt cingulin från oogenes (cumulus-oocytkontaktställen) till 16-cells morulae-stadiet (apikala mikrovillösa zoner) under tidig embryogenes; sedan bryts moderns cingulin ned genom endocytisk omsättning från 32-cellsstadiet. När det gäller det zygotiska cingulin, ackumuleras det vid täta korsningar från 16-cellsstadiet, 10 timmar efter ZO-1 montering. Dessutom är syntesen av cingulin i tidiga musembryon vävnadsspecifik och den sker i blastocyster (uppreglerad i trophectoderm och nedreglerad i inre celler). I Xenopus laevis -embryon rekryteras moderns cingulin till apikala cell-cell-övergångar från 2-cellsstadiet.
Homologer
År 2004 upptäcktes ett protein homologt med cingulin och fick namnet JACOP (även känt som paracingulin, eller cingulin-liknande 1-protein; CGNL1 ).
Mänskliga sjukdomar
Även om cingulin har varit involverat i reglering av RhoA-signalering och genuttryck i odlade celler och KO-möss, är ingenting känt om cingulins specifika roll i mänskliga sjukdomar. Cingulinuttryck har studerats i humana karcinom och visat sig uttryckas i adenokarcinom och nedregleras i skivepitelcancer. Vidare uppreglerar histondeacetylashämmare, såsom natriumbutyrat, starkt dess uttryck i vissa odlade celler. Cingulin, som andra kopplingsproteiner skulle kunna användas som en markör för epitelial differentiering, och som en diagnostisk markör för att skilja adenocarcinom från skivepitelcancer.
Vidare läsning
- Wolburg H, Lippoldt A (juni 2002). "Tighta korsningar av blod-hjärnbarriären: utveckling, sammansättning och reglering". Vaskulär farmakologi . 38 (6): 323–37. doi : 10.1016/S1537-1891(02)00200-8 . PMID 12529927 .
- Bazzoni G, Martinez-Estrada OM, Orsenigo F, Cordenonsi M, Citi S, Dejana E (juli 2000). "Interaktion av föreningsadhesionsmolekyl med täta förbindelsekomponenter ZO-1, cingulin och occludin" . Journal of Biological Chemistry . 275 (27): 20520–6. doi : 10.1074/jbc.M905251199 . PMID 10877843 .
- D'Atri F, Nadalutti F, Citi S (augusti 2002). "Bevis för en funktionell interaktion mellan cingulin och ZO-1 i odlade celler" . Journal of Biological Chemistry . 277 (31): 27757–64. doi : 10.1074/jbc.M203717200 . PMID 12023291 .
- Gevaert K, Goethals M, Martens L, Van Damme J, Staes A, Thomas GR, Vandekerckhove J (maj 2003). "Utforska proteomer och analysera proteinbearbetning genom masspektrometrisk identifiering av sorterade N-terminala peptider". Natur Bioteknik . 21 (5): 566–9. doi : 10.1038/nbt810 . PMID 12665801 . S2CID 23783563 .
- Jin J, Smith FD, Stark C, Wells CD, Fawcett JP, Kulkarni S, Metalnikov P, O'Donnell P, Taylor P, Taylor L, Zougman A, Woodgett JR, Langeberg LK, Scott JD, Pawson T (augusti 2004) . "Proteomisk, funktionell och domänbaserad analys av in vivo 14-3-3-bindande proteiner involverade i cytoskelettreglering och cellulär organisation" . Aktuell biologi . 14 (16): 1436–50. doi : 10.1016/j.cub.2004.07.051 . PMID 15324660 . S2CID 2371325 .
- Benzinger A, Muster N, Koch HB, Yates JR, Hermeking H (juni 2005). "Riktad proteomisk analys av 14-3-3 sigma, en p53-effektor som vanligtvis tystas i cancer" . Molekylär och cellulär proteomik . 4 (6): 785–95. doi : 10.1074/mcp.M500021-MCP200 . PMID 15778465 .
- Aijaz S, D'Atri F, Citi S, Balda MS, Matter K (maj 2005). "Bindning av GEF-H1 till den tight junction-associerade adaptern cingulin resulterar i hämning av Rho-signalering och G1/S-fasövergång" . Utvecklingscell . 8 (5): 777–86. doi : 10.1016/j.devcel.2005.03.003 . PMID 15866167 .
- Kim JE, Tannenbaum SR, White FM (2005). "Globalt fosfoproteom av HT-29 humana kolonadenokarcinomceller". Journal of Proteome Research . 4 (4): 1339–46. doi : 10.1021/pr050048h . PMID 16083285 .