CXL 1020

CXL 1020 är ett experimentellt läkemedel som utreds som behandling för akut dekompenserad hjärtsvikt . CXL 1020 fungerar som en nitroxyldonator ; nitroxyl är den reducerade, protonerade versionen av kväveoxid . Nitroxyl kan förbättra vänsterkammarnas kontraktilitet utan att öka hjärtfrekvensen genom att modifiera normal Ca ²⁺ cykling genom det sarkoplasmatiska retikulum samt öka hjärtmyofilamentens känslighet för Ca ²⁺ .

Akut dekompenserad hjärtsvikt

Patienter med akut dekompenserad hjärtsvikt har nedsatt vänsterkammars systoliska och/eller diastoliska funktion. Nedsatt ventrikulär funktion kan vara en konsekvens av minskad sarkoplasmatisk retikulum Ca ²⁺ cykling och en motsvarande minskning av kardiomyocytkontraktion . Minskad ventrikulär funktion begränsar ventriklarnas förmåga att fyllas med blod och pumpa blod till resten av kroppen.

Sarkoplasmatisk reticulum Ca ²⁺ Cykling

Det finns två mekanismer genom vilka CXL 1020 kan förbättra rörelsen av Ca ²⁺ in och ut ur det sarkoplasmatiska retikulumet. Sarkoplasmatiskt retikulum CaATPase (SERCA) är en energiberoende jonpump som hittade det sarkoplasmatiska retikulumet av hjärtmyocyter som är ansvarigt för att transportera Ca ²⁺ i cytosolen tillbaka till lumen i det sarkoplasmatiska retikulumet. Nitroxylgruppen som doneras av CXL 1020 initierar glutatiolering av SERCA vid cystein 674-stället, vilket i sin tur aktiverar ATP-beroende Ca2+-transport. Därför leder stimulering av SERCA till ett accelererat upptag av Ca ²⁺ från hjärtmyocytens cytosol.

För det andra interagerar nitroxylgruppen från CXL 1020 med ryanodinreceptorer (RyR), specifikt RyR2 , som är den dominerande formen som finns i hjärtvävnad. Ryanodinreceptorer är belägna inom membranet av det sarkoplasmatiska retikulumet och fungerar för att frigöra Ca ²⁺ som krävs för aktivering av myofilament (Guyton, 2006). Nitroxyl interagerar med RyR2 för att öka sannolikheten för att Ryanodine-receptorn öppnas, och därigenom förstärker Ca ²⁺ frisättningen från det sarkoplasmatiska retikulumet. Man tror att nitroxyl modifierar RyR2-funktionen genom dess interaktion med tiolgrupper som finns i receptorn, även om den exakta mekanismen är okänd.

Hjärtmyocytkontraktilitet

Nitroxyl har också visat sig öka känsligheten för hjärtmyocyter för Ca ²⁺ , vilket i sin tur förstärker sammandragningskraften. Dess hypotes att nitroxyl interagerar med tiolgrupper som finns i myofilamentproteiner för att öka den maximala Ca ²⁺ aktiverade kraften hos myofilamentet, även om den exakta effekten av nitroxyl på myofilamentet är okänd.