Cellulärt retinsyrabindande protein 1 är ett protein som hos människor kodas av CRABP1 -genen .
CRABP1 antas spela en viktig roll i retinsyramedierade differentierings- och proliferationsprocesser. Det liknar strukturellt de cellulära retinolbindande proteinerna, men binder endast retinsyra. CRABP1 uttrycks konstitutivt och tros ha andra funktioner i cellen än det relaterade CRABP2.
Figur 1. En översikt över retinoidöverföring med CRABP. R = Retinsyra, RAR = retinsyrareceptor, RXR = Retinsyra X-receptor, RRE = retinoidresponselement. CRABP binder till retinsyra och transporterar den till kärnan där bindning med RAR- eller RXR-homodimerer eller heterodimerer ytterligare reglerar RRE för att reglera transkriptionshändelser på DNA.
Figur 2. Retinsyra (RA) bearbetas från vitamin A för att binda till fettsyrabindande protein (FABP5) tillsammans med CRABP för att associera med bindningen till DNA för att förmedla vägar. RA binder till CRABP för att förmedla ytterligare verkan med retinsyrareceptor (RAR) på DNA även för förmedling av vägen.
Figur 3. Bild av domänplatserna för CRABP1. Den nukleära lokaliseringssignalen (NLS) är i position 21-31 och retinsyrabindningsstället (RBS) är i position 132-134.
CRABP1 binder till retinoidsyra och hjälper till att transportera den in i kärnan (Figur 1). Både CRABP1 och CRABP2 utför denna aktivitet. Retinoinsyramolekylen frisätts sedan och binds vidare till retinoinsyrareceptorn (RAR) och retinoid X-receptorn (RXR) som homodimerer eller heterodimerer. Detta komplex binder sedan vidare till retinoinsyraresponselement (RARE) på DNA som reglerar transkription av retinoidsyraberoende nollgener. Domänerna för den nukleära lokaliseringen och retinsyrabindningen visas i figur 3.
CRABP1 har visat sig vara involverad i flera cancerproliferationsvägar. CRABP1 aktiverar det extracellulära signalreglerade kinaset, ERK1- och ERK2-kinaserna, som är involverade i cellcykeln. CRABP1-aktivitet kan således förlänga cellcykeln, t.ex. i embryonala och neurala stamceller. Knockout möss utan CRABP1 visade ökad neurala stamcellsproliferation och därmed hippocampus neurogenes. Dessutom förbättrades inlärning och minne hos knockoutmöss, mätt med Morris vattenlabyrinttest och en objektigenkänningsuppgift.
CRABP1 är också involverad i cancercellapoptos . trans-retinsyra ansågs vara ett [noll terapeutiskt mål för cancer] som en ligand av CRABP1. Det observerades att CRABP1 reglerade ERK1/2) vilket i sin tur aktiverar proteinet fosfatas 2A (PP2A) som inducerar apoptos av cancerceller och förlänger cellcykeln hos embryonala stamceller. PP2A-aktivitet främjar stamcellernas förnyelseförmåga under differentieringsprocessen. När CRABP1 slogs ner togs också den apoptotiska induktionsförmågan bort och tillät cellproliferation. Återuttrycket av CRABP1 i CRABP1-nullceller förde tillbaka den inducerade apoptotiska aktiviteten. Således kan CRABP1 användas som ett terapeutiskt mål tillsammans med trans-retinsyra för apoptotisk aktivitet i cancerceller. Figur 2 illustrerar båda vägarna för retinsyrabindning till CRABP för cellproliferation och apoptotisk aktivitet.
Vidare läsning
Eller MS, Oleksiak MF, McQuaid TJ, McAfee SG, Gilchrest BA (februari 1992). "Den molekylära kloningen och uttrycket av två CRABP-cDNA från mänsklig hud". Experimentell cellforskning . 198 (2): 328–36. doi : 10.1016/0014-4827(92)90387-N . PMID 1309505 .
Liu W, Hellman P, Li Q, Yu WR, Juhlin C, Nordlinder H, Rollman O, Akerström G, Törmä H, Melhus H (december 1996). "Biosyntes och funktion av all-trans- och 9-cis-retinsyra i bisköldkörtelceller". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 229 (3): 922–9. doi : 10.1006/bbrc.1996.1903 . PMID 9005841 .
Kreutz M, Fritsche J, Andreesen R, Krause SW (juli 1998). "Reglering av cellulärt retinsyrabindande protein (CRABP II) under human monocytdifferentiering in vitro". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 248 (3): 830–4. doi : 10.1006/bbrc.1998.9058 . PMID 9704013 .
Huang Y, de la Chapelle A, Pellegata NS (maj 2003). "Hypermetylering, men inte LOH, är associerad med det låga uttrycket av MT1G och CRABP1 i papillärt sköldkörtelkarcinom". International Journal of Cancer . 104 (6): 735–44. doi : 10.1002/ijc.11006 . PMID 12640681 . S2CID 26461955 .
Blaese MA, Santo-Hoeltje L, Rodemann HP (december 2003). "CRABP I-uttryck och förmedling av känsligheten hos mänskliga tumörceller för retinsyra och bestrålning". International Journal of Radiation Biology . 79 (12): 981–91. doi : 10.1080/09553000310001632949 . PMID 14713576 . S2CID 37684886 .
Vann JY, Nam EC, Yoo SJ, Kwon HJ, Um SJ, Han HS, Kim SH, Byun Y, Kim SY (augusti 2004). "Effekten av cellulär retinsyrabindande protein-I uttryck på den CYP26-medierade katabolismen av all-trans retinsyra och cellproliferation i skivepitelcancer i huvud och hals". Metabolism . 53 (8): 1007–12. doi : 10.1016/j.metabol.2003.12.015 . PMID 15281009 .