CD28 familj receptor
CD28-familjens receptorer är en grupp av regulatoriska cellytreceptorer som uttrycks på immunceller . CD28 - familjen är i sin tur en undergrupp av immunglobulinsuperfamiljen .
Två familjemedlemmar, CD28 och ICOS , fungerar som positiva regulatorer av T-cellsfunktion medan ytterligare tre, BTLA , CTLA-4 och PD-1 fungerar som hämmare. Ligander för CD28-receptorfamiljen inkluderar B7-familjens proteiner.
CD28-receptorer spelar en roll i utvecklingen och proliferationen av T-celler. CD28-receptorerna förstärker signalerna från T-cellsreceptorerna (TCR) för att stimulera ett immunsvar och ett antiinflammatoriskt svar på regulatoriska T-celler. Genom främjandet av T-cellsfunktion tillåter CD28-receptorer effektor-T-celler att bekämpa regulatorisk T-cellsmedierad suppression från adaptiv immunitet. CD28-receptorer framkallar också förhindrandet av spontan autoimmunitet.
Fungera
CD28-receptorer hjälper till med andra T-cellsprocesser såsom ombyggnad av cytoskelett, produktion av cytokiner och kemokiner och intracellulära biokemiska reaktioner (dvs. fosforylering, transkriptionell signalering och metabolism) som är nyckeln för T-cellsproliferation och differentiering. Ligering av CD28-receptorer orsakar epigenetiska, transkriptionella och posttranslationella förändringar i T-celler. Specifikt kontrollerar CD28-samstimulering många aspekter inom T-celler, en är uttrycket av proinflammatoriska cytokingener. En speciell cytokin-gen kodar för IL-2, vilket påverkar T-cellsproliferation, överlevnad och differentiering. Frånvaron av CD28-samstimulering resulterar i förlust av IL-2-produktion vilket gör att T-cellerna blir anergiska. Dessutom orsakar CD28-ligering arginin-metylering för många proteiner. CD28 driver också transkription i T-celler och producerar signaler som leder till IL-2-produktion och Bcl-xL-reglering, ett antiapoptotiskt protein, som är avgörande för T-cellöverlevnad. CD28-receptorer kan ses på 80 % av humana CD4+ och 50 % av CD8+ T-celler, där denna andel minskar med åldern.
Klinisk signifikans
Cancer
Vissa cancerceller undviker förstörelse av immunsystemet genom ett överuttryck av B7-ligander som binder till hämmande CD28-familjemedlemsreceptorer på immunceller. Antikroppar riktade mot CD28-familjens medlemmar CTLA-4 , PD-1 eller deras B7-ligander fungerar som checkpoint-hämmare för att övervinna tumörimmuntolerans och används kliniskt i cancerimmunterapi .
Dessutom kan genetiskt modifierade T-celler som innehåller CD28 och CD137 användas i ett molekylärt riktat terapisvar på en typ av karcinom som kallas mesotelin. Dessa T-celler har en hög affinitet för humant mesotelin. Vid mesotelinstimulering prolifererar T-cellerna, uttrycker en antiapoptotisk gen och utsöndrar cytokiner med hjälp av CD28-uttryck. När de introduceras till möss med redan existerande tumörer tar dessa T-celler bort tumörerna helt. CD137-närvaron i cellerna upprätthåller uthålligheten hos de konstruerade T-cellerna. Denna interaktion mellan konstruerade T-celler med CD28 och CD137 är avgörande för immunterapi, och visar lovande för att styra T-lymfocyter till tumörantigener och förändra tumörens mikromiljö för mesotelin.
HIV
CD28-vägen är inriktad på humant immunbristvirus (HIV) eftersom viruset infekterar ett stort antal normala celler. CD28 har effekter på transkriptionen och stabiliteten av interleukin-2 och IFN-y, cytokiner som är viktiga för immunitet och stimulerande NK-celler. HIV förändrar CD28-signaleringen såväl som CD8-celler. Som ett resultat finns det minskade nivåer av CD8-celler, som uttrycker CD28, hos individer med HIV. När det gäller patienter med både hepatit C-virus (HCV) och HIV, är nivåerna av CD8-celler också reducerade. CD28-signalering har en stor roll i det adaptiva svaret på HCV och kan öka sjukligheten för HCV/HIV-saminfektion hos en patient. CD28 inducerar IL-2-sekretion som ökar IL-2-mRNA-stabiliteten. CD28-samstimulering påverkar uttrycket av nyckelgener uttryckta i T-cellsdifferentiering. Tat, ett regulatoriskt protein som reglerar viral transkription, ökar transkriptionen av HIV-dsDNA. CD28-samstimulering med Tat-proteinet kan bidra till kronisk immunhyperaktivering som ses bland HIV-infekterade individer. Sålunda är CD28 en väsentlig del av terapi för infektion och patogenes av HIV.
Hyperinducerade inflammatoriska cytokiner
Bindning av CD28 till superantigener kan inducera ett överuttryck av inflammatoriska cytokiner som kan vara skadligt. När CD28 interagerar med koligand B7-2, framkallar dessa superantigener T-cellshyperaktivering. Superantigener kan bilda detta överuttryck genom att kontrollera interaktioner mellan MHC-II och TCRs samt öka de B7-2- och CD28-samstimulerande interaktionerna. Detta är farligt eftersom överuttryck av inflammatoriska cytokiner kan orsaka toxisk chock hos en individ.