C12orf66
C12orf66 är ett protein som hos människor kodas av C12orf66 -genen. C12orf66-proteinet är ett av fyra proteiner i KICSTOR-proteinkomplexet som negativt reglerar det mekanistiska målet för rapamycinkomplex 1 ( mTORC1 )-signalering.
Gen
C12orf66 är belägen på minussträngen i lokus 12q14.2. C12orf66 variant 1 är 36 Mbp lång och spänner över basparen 64 186 312 - 64 222 296 på kromosom 12. Det finns totalt 3 C12orf66 transkriptvarianter. C12orf66 variant 1 är den längsta med 4 exoner. C12orf66 variant 2 har en förkortad exon 1 och saknar exon 4 jämfört med variant 1. C12orf66 variant 3 saknar exon 4.
Uttryck
Hos människor har C12orf66 högre än genomsnittet uttryck i ett antal vävnader såsom endokrina körtlar samt lymfoida vävnader och celler. Dessutom ökas C12orf66- uttrycket i ett antal cancerformer inklusive leukemi, bröstcancer, livmoderhalscancer och ett antal gastrointestinala cancerformer. C12orf66 -uttryck är högre tidigare i utvecklingen. Ett antal experiment med olika mänskliga embryonala stamcellinjer, oocyter och erytroblaster fann att C12orf66 -uttrycket ökade i dessa celler tidigare i utvecklingen och uttrycket minskade när dessa celler blev mer differentierade . Dessutom är uttryck av C12orf66 i fosterorgan högre än C12orf66 -uttryck i samma vuxna organ.
Protein
Det humana C12orf66-proteinet är 446 aminosyror långt med en molekylvikt på 50 kdal. C12orf66 innehåller domänen med okänd funktion 2003 (DUF2003) från aminosyrorna 10-444. DUF2003 kännetecknas av en serie alfaspiraler och betablad.
| Fast egendom | Förutsägelse |
|---|---|
| Isoelektrisk punkt | 9.2 |
| Mobilt läge | Cytoplasma |
| Fosforyleringsplatser | T236, T282, S417 |
| N-Myristoyleringsplatser | G75, G442 |
Fungera
C12orf66 är en del av ett större proteinkomplex som kallas KICSTOR. KICSTOR är ett komplex av fyra proteiner som kodas av generna KPTN , ITFG2 , C12orf66 och SZT2 . KICSTOR-komplexet spelar en roll vid reglering av mTORC1- signalering. mTORC1 aktiverar proteintranslation när cellen har tillräckliga mängder aminosyror och energi. Detta säkerställer celltillväxt och proliferation sker i idealiska cellulära miljöer. KICSTOR rekryterar proteinkomplexet GATOR1, en negativ regulator av mTORC1, till rätt plats på lysosomen där mTORC1-signalering sker. Förutom lokaliseringen av GATOR1 till lysosomen är KICSTOR också nödvändig för reglering av mTORC1-signalering genom aminosyra- eller glukosbrist. Normalt hämmar aminosyra- eller glukosbrist mTORC1-signalering. Men förlust av ett protein i KICSTOR-komplexet med fyra proteiner resulterade i en brist på hämning av mTORC1 genom aminosyra- eller glukosbrist och ökad mTORC1-signalering. Således är KICSTOR en negativ regulator av mTORC1-signalering som fungerar genom att lokalisera GATOR1 till den lysosomala ytan samt hämma mTORC1 under perioder av aminosyra- eller glukosbrist. Hur KICSTOR-komplexet direkt hämmar mTORC1 samt känner av aminosyra- eller glukosbrist återstår att belysa.
Klinisk signifikans
Förlust av det genomiska lokuset 12q14 som innehåller den humana proteinkodande genen C12orf66 är kopplad till ett antal utvecklingsförseningar och neuroutvecklingsstörningar såsom makrocefali. Dessutom fann en studie att nivån av C12orf66 -uttryck är nedreglerad i kolorektal cancer. I denna studie användes mängden C12orf66 -nedreglering tillsammans med uttrycket av ett antal andra gener som en korrekt indikator på kliniskt utfall hos patienter med kolorektal cancer. Således reflekterade nivån av C12orf66 -genuttryck överlevnadsförmågan hos dessa patienter.
Protein-proteininteraktioner
C12orf66 interagerar med de tre proteinerna i KICSTOR-komplexet som kodas av generna KPTN , ITFG2 och SZT2 samt GATOR1. Dessutom förutspås C12orf66 interagera med KRAS , DEPDC5 och C7orf60. Dessa interaktioner detekterades genom högkapacitetsaffinitetsinfångningskromatografi.
Homologer
C12orf66 är ett mycket konserverat protein med ett stort antal ortologer och inga kända paraloger. Listan över C12orf66-ortologer inkluderar däggdjur, fåglar, reptiler, amfibier, fiskar, marina maskar, blötdjur, insekter och svampar.
| Släkt och art | Vanligt namn | Tid sedan senaste gemensamma förfader (miljoner år sedan) | Accessionsnummer (protein) | Sekvenslängd | Sekvensidentitet (ALIGN) | Sekvenslikhet (EMBOSS Needle) |
| Homo sapiens | Mänsklig | 0 mya | NP_001287869.1 | 468 aa | 100 % | 100 % |
| Musklös | Husmus | 88 mya | NP_766610.2 | 445 aa | 94,5 % | 91,7 % |
| Gallus gallus | Kyckling | 320 mya | XP_416063.1 | 446 aa | 93,3 % | 92,3 % |
| Thamnophis sirtalis | Garder orm | 320 mya | XP_013927488.1 | 446 aa | 89,8 % | 90,8 % |
| Xenopus laevis | Afrikansk klogroda | 353 mya | XP_018111484.1 | 478 aa | 84,3 % | 80,9 % |
| Danio rerio | Zebrafisk | 432 mya | NP_001025261.3 | 449 aa | 77,5 % | 83,2 % |
| Nematostella vectensis | Starlett havsanemon | 685 mya | XP_001634917.1 | 440 aa | 46,8 % | 63,9 % |
| Branchiostoma belcheri | Lancelet | 699 mya | XP_019643671.1 | 450 aa | 48,9 % | 66,7 % |
| Stegodyphus mimosarum | Spindel | 758 mya | KFM75667.1 | 492 aa | 40,7 % | 52,2 % |
| Lingula anatina | Lingula | 758 mya | XP_013389803.1 | 438 aa | 45,5 % | 62,0 % |
| Saccoglossus kowalevskii | Ekollon mask | 758 mya | XP_006818351.1 | 421 aa | 45,9 % | 60,8 % |
| Priapulus caudatus | Marin mask | 758 mya | XP_014664498.1 | 442 aa | 43,6 % | 59,2 % |
| Crassostrea gigas | Pacific Oyster | 758 mya | XP_011430560.1 | 451 aa | 42,2 % | 59,2 % |
| Bläckfisk bimaculoides | Kalifornien två-fläck bläckfisk | 758 mya | XP_014782952.1 | 504aa | 37,6 % | 47,6 % |
| Daphnia magna | Daphnia | 758 mya | JAN84465.1 | 430 aa | 39,1 % | 56,7 % |
| Apis dorsata | Jätte honungsbi | 758 mya | XP_006624940.1 | 428 aa | 34,9 % | 54,0 % |
| Polistes dominula | Europeisk pappersgeting | 758 mya | XP_015181516.1 | 434 aa | 33,5 % | 53,1 % |
| Bemisia tabaci | Silverleaf whitefly | 758 mya | XP_018895945.1 | 418 aa | 34,6 % | 52,1 % |
| Tribolium castaneum | Röd mjölbagge | 758 mya | KYB27801.1 | 551 aa | 34,3 % | 40,8 % |
| Lichtheimia corymbifera | Lichtheimia | 1150 | CDH55915.1 | 450 aa | 23,4 % | 38,5 % |