Biomarkörer för diabetes

Diabetes mellitus (DM) är en typ av metabolisk sjukdom som kännetecknas av hyperglykemi . Det orsakas av antingen defekt insulinutsöndring eller skadad biologisk funktion, eller båda. Den höga nivån av blodsocker under lång tid kommer att leda till dysfunktion av en mängd olika vävnader.

Typ 2-diabetes är ett progressivt tillstånd där kroppen blir resistent mot de normala effekterna av insulin och/eller gradvis förlorar förmågan att producera tillräckligt med insulin i bukspottkörteln .

Pre-diabetes innebär att blodsockernivån är högre än normalt men ännu inte tillräckligt hög för att vara typ 2-diabetes.

Graviditetsdiabetes är ett tillstånd där en kvinna utan diabetes utvecklar höga blodsockernivåer under graviditeten.

Typ 2-diabetes mellitus och prediabetes är förknippade med förändringar i nivåer av metabola markörer, dessa markörer kan fungera som potentiella prognostiska eller terapeutiska mål för patienter med prediabetes eller typ 2-diabetes mellitus.

Metaboliska markörer

-Biomarkörer med insulinsensibiliserande egenskaper (irisin, omentin, oxytocin)

-Biomarkörer för metabolisk dysfunktion (HGF, Nesfatin och Betatrophin)

Biomarkörer med insulinsensibiliserande egenskaper

Oxytocin

Oxytocin (OXT), ett hormon som oftast förknippas med förlossning och amning, kan ha en mängd olika fysiologiska och patologiska funktioner, vilket gör Oxytocin och dess receptor till potentiella mål för läkemedelsbehandling. OXT kan ha positiva metaboliska effekter; detta är baserat på förändringen i glukosmetabolism, lipidprofil och insulinkänslighet. Det kan modifiera glukosupptaget och insulinkänsligheten både genom direkta och indirekta effekter. Det kan också orsaka regenerativa förändringar i diabetiska pankreatiska öceller. Så, aktiveringen av OXT-receptorvägen genom infusion av OXT, OXT-analoger eller OXT-agonister kan representera ett lovande tillvägagångssätt för hantering av fetma och relaterade metabola sjukdomar såväl som diabetes och dess komplikationer.

Oxytocin förbättrar insulinkänsligheten genom att:

Minska glukostoxicitet och lipotoxicitet.
Reglerar cytokiner som leptin och adiponectin.
OXT minskade fettmassan, vilket resulterade i minskning av leptinnivån.

Oxytocin kan orsaka regenerering av β-celler genom:

OXT minskar bukspottkörtelöhypertrofi.
OXT har antioxidant och antiinflammatoriska effekter.
Bukspottkörtelöinflammation är en viktig faktor i patogenesen av diabetes. Skyddet av β-celler från död anses vara ett nytt terapeutiskt mål.
Den hypoglykemiska effekten, stimulerande effekten på insulinutsöndring och känslighet och förbättring av pankreasöceller efter OXT-administrering, tydde starkt på att OXT kan vara ett terapeutiskt mål för behandling av diabetes
Underskott i OXT eller dess receptor utvecklade hyperleptinemi och sent inträdande fetma med ökningar av bukfetter och fastande plasmatriglycerider
Balansen av leptin och adiponektin hos diabetespatienter kan användas som en prediktor för insulinresistens och en användbar indikator för valet av läkemedel för att behandla diabetes mellitus

Oxytocinnivåer:

OXT var negativt och signifikant korrelerad med HbA1c, FGF21, HGF och positivt korrelerad med både irisin och kön.
OXT-nivåer högre i normoglykemiska jämfört med pre-DM/T2DM-patienter.
OXT reduceras hos patienter med pre-DM/Type2 DM.

Omentin

Omentin är ett antiinflammatoriskt adipokin som produceras företrädesvis av visceral fettvävnad. Omentin-1-nivåer i plasma är signifikant sänkta hos patienter med fetma, insulinresistens och diabetes som bidrar till huvudkomponenterna i det metabola syndromet. Insulinresistens bidrar också till förändringar av kolesterolsyntes och absorption. Inget är dock känt om sambandet mellan Omentin och metabola riskfaktorer. Så en studie genomfördes i Japan omfattade 201 japanska män som genomgick årliga hälsokontroller. Plasma Omentinnivåer bestämdes genom enzymkopplad immunosorbentanalys. De delade in försökspersonerna i 4 grupper enligt Omentin-nivåer. En minskning av plasmanivåerna av Omentin korrelerade signifikant med en ökning av det genomsnittliga antalet metabola riskfaktorer såsom ökad midjemått, dyslipidemi, högt blodtryck och glukosintolerans. De drog slutsatsen att cirkulerande Omentinnivåer är negativt korrelerade med mångfalden av metabola riskfaktorer, vilket tyder på att Omentin fungerar som en biomarkör för metabola störningar.

Irisin

Irisin, ett nyligen identifierat hormon, rapporterades först av Bostromet al. år 2012, är en ny myokin som spelar en viktig roll i homeostas, ämnesomsättning och energibalans. Irisin rapporteras vara involverat i insulinresistens hos både människor och djurmodeller. Cirkulerande irisinnivåer minskar gradvis med försämring av glukostoleransen. En nyligen genomförd studie genomförde en jämförande tvärsnittsutvärdering av cirkulerande baslinjenivåer av det nya hormonet Irisin och det etablerade adipokinet adiponectin med metabolt syndrom, kardiometabola variabler och risk för hjärt- och kärlsjukdomar, och de fann att baslinjenivåerna av irisin var signifikant högre i försökspersoner med metabolt syndrom än hos försökspersoner utan metabolt syndrom.

Biomarkörer för metabolisk dysfunktion

Nesfatin-1

Nesfatin-1 är en peptid som utsöndras av perifera vävnader, centrala och perifera nervsystemet. Det är involverat i regleringen av energi, homeostas relaterad till matreglering och vattenintag. Nesfatin-1 kan passera genom blod-hjärnbarriären i båda riktningarna. Det undertrycker matning oberoende av leptinvägen och ökar insulinutsöndringen från pankreatiska betaöceller. detta visas genom in vitro-studier att Nesfatin-1 stimulerar preproinsulin-mRNA-uttrycket och ökar den glukosinducerade insulinfrisättningen. Det är därför nesfatin-1 har uppmärksammats som ett nytt terapeutiskt medel, särskilt för behandling av fetma och diabetes mellitus.

Hos T2DM-patienter är Nesfatin-1 förhöjt och detta kan möjligen vara ett resultat av resistens. Således fungerar Nesfatin-1 som en potent anorexigen faktor (anti-fetma) som förbättrar insulinresistens och motverkar viktökning.

Hepatocyttillväxtfaktor (HGF)

Hepatocyttillväxtfaktor (HGF) är ett mitogen- och insulintropiskt medel för β-cellen. Otillräcklig β-cellmassa kan leda till insulinbrist och diabetes. Under tider av långvarig metabolisk efterfrågan på insulin kan den endokrina bukspottkörteln svara genom att öka β-cellmassan, både genom att öka cellstorleken och genom att ändra balansen mellan β-cellsproliferation och apoptos. Det är viktigt att känna till effekterna av högt glukos på de faktorer som kan påverka tillväxten av endotelceller. En ny medlem av endotelspecifika tillväxtfaktorer, hepatocyttillväxtfaktor (HGF), produceras i vaskulära celler. Hos diabetiker fann man nivåer av hepatocyttillväxtfaktorn (HGF) i höga nivåer, och därmed oberoende förknippade med ökad förekomst av diabetes. Det finns en studie som indikerar att HGF/c-Met-signalering är väsentlig för moderns β-cellsanpassning under graviditeten och att dess frånvaro/försvagning leder till graviditetsdiabetes mellitus.

Betatrofin:

är ett nytt protein som huvudsakligen uttrycks i mänsklig lever och fettvävnader. Allt fler bevis har avslöjat ett samband mellan uttryck av betatrofin och serumlipidprofiler, särskilt hos patienter med fetma eller diabetes. Betatropin är alltså nära besläktat med diabetesbehandling, det främjar kraftigt proliferationen av betaceller i bukspottkörteln, spelar en viktig roll för att modulera glykolipidmetabolism, och kanske ersätter insulin vid effektiv behandling av diabetes. studier visade att betatrofin kunde öka mängden celler som producerar insulin i möss snabbt. Andra visade att den cirkulerande nivån av betatrofin i T2DM patientblod var högre än i kontrollgrupper. Uttryck av betatrofin korrelerar med β-cellsproliferation. Övergående uttryck av betatrofin i muslever främjar markant och specifikt pankreatisk β-cellproliferation, expanderar β-cellmassa och förbättrar glukostolerans. Betatrofinbehandling kan således förstärka eller ersätta insulininjektioner genom att öka antalet endogena insulinproducerande celler hos diabetiker.

Andra

Endotelin-1(ET-1)

Är en vasokonstriktorpeptid som frisätts från vaskulära endotelceller. På cellnivå bestämmer balansen mellan vasodilator- (kväveoxid) och vasokonstriktor-verkan (ET-1) det vaskulära svaret på insulin. Så höga nivåer av ET-1, som uppnås i insulinresistenstillstånd som inkluderar patienter som har T2DM eller metabola syndrom eller de är överviktiga, har en hämmande effekt på kväveoxidproduktionen vilket resulterar i låg kväveoxid och förhöjda nivåer av ET-1. ET-1-aktiviteten förstärks också sekundärt till abnormiteter i vaskulär insulinsignalering, förutom dess direkta vasokonstriktoreffekter. Dessutom inducerar ET-1 en minskning av insulinkänsligheten och kan delta i utvecklingen av det metabola syndromet.

PVAT OCH ET-1

ET-1 Förutom dess direkta kärlsammandragande effekter orsakar den förändringar i visceral och perivaskulär fettvävnad (PVAT), och kan bidra till patogenesen av både insulinresistens och vaskulär dysfunktion/skada. Perivaskulär fettvävnad verkar ha antikontraktil effekt och denna dilatatoreffekt gick förlorad hos överviktiga patienter. sekundärt till fetma, ET-1 höga nivåförändringar på PVAT kommer att leda till PVAT-hypertrofi som kommer att associeras med minskat partiellt syretryck, en ökning av produktionen av inflammatoriska cytokiner som TNF-α och IL-6, och förhöjning av reaktivt syre arter. Således kan oxidativ stress och hypoxi främja obalans i produktionen av vasoaktiva föreningar och kan påverka vaskulär homeostas genom att aktivera ET-1-systemet.

Fibroblasttillväxtfaktor

fibroblasttillväxtfaktor (FGF-21) har nyligen karakteriserats som en potent metabolisk regulator. Systemisk administrering av FGF-21 reducerade plasmaglukos och triglycerider till nära normala nivåer hos genetiskt komprometterade diabetiska gnagare.

FGF21 kan fungera som en avgörande regulator som förmedlar fördelaktiga metaboliska effekter av terapeutiska medel som metformin, glukagon/glukagonliknande peptid1-analoger, tiazolidindion, sirtuin 1-aktivatorer och liponsyra. En studie visade att när fibroblasttillväxtfaktor-21 administrerades dagligen i 6 veckor till diabetiska rhesusapor, orsakade det en dramatisk minskning av fasteplasmaglukos, fruktosamin, triglycerider, insulin och glukagon. På en betydande punkt under studien ledde administrering av FGF-21 också till betydande förbättringar i lipoproteinprofiler och en fördelaktig förändring i de cirkulerande nivåerna av flera kardiovaskulära riskmarkörer. Och induktionen av en liten men betydande viktminskning. Dessa data stödjer utvecklingen av FGF-21 för behandling av diabetes och andra metabola sjukdomar.