Arthur M. Lesk

Arthur Lesk
Arthur M. Lesk talar vid ISMB- konferensen 2015.
Född	Arthur Mallay Lesk
Alma mater	Harvard University (BSc) University of Cambridge (MSc) Princeton University (PhD)
Känd för	Introduktion till bioinformatik och andra läroböcker
Vetenskaplig karriär
institutioner	Pennsylvania State University Laboratoriet för molekylärbiologi Harvard Universitet Princeton Universitet Universitetet i Cambridge Fairleigh Dickinson University European Molecular Biology Laboratory
Avhandling	Valensbindningskonfigurationsinteraktionsstudier om ädelgasernas kemiska bindning ( 1966)
Hemsida	bmb .psu .edu /katalog /aml25

Arthur Mallay Lesk , är en proteinvetenskaplig forskare, som är professor i biokemi och molekylärbiologi vid Pennsylvania State University i University Park.

Utbildning

Lesk tog en kandidatexamen, magna cum laude, från Harvard University 1961. Han tog sin doktorsexamen från Princeton University 1966. Han tog också en magisterexamen från University of Cambridge i Storbritannien 1999.

Forskning

Lesk har gjort betydande bidrag till studiet av proteinutveckling. Han och Cyrus Chothia , som arbetar vid Medical Research Council (UK) Laboratory of Molecular Biology i Cambridge , Storbritannien , upptäckte sambandet mellan förändringar i aminosyrasekvens och förändringar i proteinstruktur genom att analysera mekanismen för evolution i proteinfamiljer. Denna upptäckt har gett den kvantitativa grunden för den mest framgångsrika och mest använda metoden för strukturförutsägelse, känd som homologimodellering .

Lesk och Chothia studerade också konformationerna av antigenbindande ställen för immunglobuliner . De upptäckte den "kanoniska strukturmodellen" för konformationen av de komplementaritetsbestämmande regionerna av antikroppar, och de tillämpade denna modell på analysen av antikropps-groddlinjegener, inklusive förutsägelsen av strukturen hos motsvarande proteiner. Detta arbete har stött "humanisering" av antikroppar för terapi vid behandling av cancer. "Det här tillvägagångssättet för cancerterapi är baserat på observationen av H. Waldmann att råttor kan skapa antikroppar mot mänskliga cancerformer, men att råttantikropparna leder till immunsvar, liknande allergier, hos mänskliga patienter," förklarar Lesk. "Humanisering av dessa antikroppar är bildandet av hybridmolekyler som är mer mänskliga än råtta, men som behåller den terapeutiska aktiviteten samtidigt som de minskar patientens immunsvar."

Lesks arbete innefattar också en detaljerad jämförelse av proteiner i olika strukturella tillstånd som ett sätt att förstå de mekanismer som gör att proteinerna kan ändra konformation, både som en del av deras normala aktivitet och vid sjukdom. Upptäckten och analysen av dessa mekanismer var nyckeln till att förstå konformationsförändringar hos serinproteashämmare, även kända som serpiner, vars mutationer är en viktig orsak till flera sjukdomar, inklusive emfysem och vissa typer av ärftlig psykisk sjukdom.

Lesk använde en systematisk analys av proteinveckningsmönster för att utveckla en matematisk representation som hjälper till att känna igen och klassificera dessa mönster. Han skrev också det första datorprogrammet för att skapa schematiska diagram av proteiner med hjälp av molekylär grafik, och han utvecklade många algoritmer som nu används av andra forskare för att analysera proteiners strukturer.

Lesk har fungerat som ordförande för arbetsgruppen för biologiska makromolekyler för kommittén för data för vetenskap och teknik (CODATA), som syftade till att främja världsomspännande samordning av databaser inom molekylärbiologi för att förbättra deras kvalitet och användbarhet. Han har hållit inbjudna föreläsningar och presentationer relaterade till sin forskning vid universitet och professionella konferenser över hela världen.

Lesk är medlem i American Physical Society . Han har publicerat 189 vetenskapliga artiklar och 10 böcker relaterade till hans forskning.

Innan han började på Penn State under höstterminen 2003, var Lesk på fakulteten för den kliniska skolan vid University of Cambridge från 1990 till 2003. Han var gruppledare i biodatorprogrammet vid European Molecular Biology Laboratory i Heidelberg , Tyskland . , från 1987 till 1990; en gästforskare vid MRC Laboratory of Molecular Biology i Cambridge, Storbritannien, mellan 1977 och 1990; och professor i kemi vid Fairleigh Dickinson University i New Jersey från 1971 till 1987. Han har haft besöksstipendier vid University of Otago i Nya Zeeland och Monash University i Australien. Han är också livstidsmedlem i Clare Hall, Cambridge i Storbritannien.

Schematiska diagram av proteinstrukturer

Lesk, tillsammans med Karl D. Hardman, skrev ett av de första datorprogrammen för att generera det schematiska diagrammet över proteinstruktur . Det är känt att producera en av de bästa representationerna av proteinstrukturerna och använder klassificeringsschemat för Ribbon Diagrams skapat av Jane Richardson . De flesta av illustrationerna av proteinstrukturen i Lesks bok (se referenslistan nedan) genereras med detta program. Även om dessa schematiska diagram är mindre detaljerade jämfört med andra representationer, såsom bilder som simulerar trådmodeller eller rymdfyllande modeller, gör förenklingarna dem mer effektiva när det gäller att presentera de topologiska sambanden mellan element i proteinernas sekundära struktur . Detta förbättrades sedan ytterligare genom att skapa ett program för att producera stereoskopiska par av diagram. Som ett resultat förbättrades tittarens förmåga att uppfatta rumsliga relationer i komplexa molekyler.

Den grundläggande driften av programmet börjar med utförande av linjeritning. Det finns fyra faser involverade i detta program:

1. Inmatningsfasen – Programmet läser indatafilerna. Det finns två indatafiler. De är koordinaterna och detaljerna i bildens innehåll och utseende.
2. Bildgenerering – Geometrisk transformation av koordinater genereras av programmet till bildelement. Till exempel representerar en cylinder med lämplig storlek och orientering kring z-axeln a-helix ; varje peptidplan bestäms för banddiagram och p-ark ; och splinepassning används för böjda plåtar.
3. Borttagning av dolda linjer – Detta steg krävs endast av cylindrarna för α-spiraler och pilarna i β-ark, inte skelettmodeller . Bilden av dessa strukturer klassificeras efter tre nivåer av " optisk densitet " - transparent , genomskinlig eller ogenomskinlig . Om linjer passerar bakom det genomskinliga objektet ändras det inte. Om det passerar bakom ett genomskinligt föremål ändras det till streckade linjer. Om det är ogenomskinligt tas linjerna som passerar genom föremålet bort helt. Detta steg kan ersättas med ett alternativt steg för att skapa en Colour-Raster Output. Linjerna ignoreras och fönstren målas efter användaren.
4. Utdata – Teckensträngar utökas till uppsättningar av linjesegment genom en uppsättning linjetabeller. Linjesegment placeras i det tvådimensionella rummet.

Privatliv

Arthur Lesks son, Victor Lesk, följde sin far in i fältet strukturell biologi och bioinformatik, och har haft en postdoktorand forskningstjänst hos Michael Sternberg vid Imperial College London . Hans dotter, Valerie Lesk, är akademiker vid avdelningen för psykologi vid University of Bradford, Storbritannien.