Antibiotika från moenomycinfamiljen
Först beskrevs 1965, moenomycinerna är en familj av fosfoglykolipidantibiotika, metaboliter av bakteriesläktet Streptomyces . Moenomycin A är den grundande medlemmen av antibiotikafamiljen med majoriteten upptäckt i slutet av 1970-talet.
Strukturera
Moenomycinerna kan reduceras till tre viktiga strukturella egenskaper
- En central 3-fosfoglycerinsyra ryggrad.
- isoprenoidkedja med 25 kolatomer kopplad med en eterbindning till C2-positionen av 3-fosfoglycerinsyra.
- En substituerad tetrasackarid bunden via en fosfodiesterkoppling till 3-fosfoglycerinsyra.
Det är kombinationen av olika isoprenoidkedjor och olika substituerade tetrasackarider som ger upphov till mångfalden av moenomycinfamiljen.
Baserat på nedbrytningsexperiment är det avgörande kännetecknet för ett moenomycin närvaron av 25-kol alkoholen moenocinol eller diumycinol vid hydrolys av lipidsvansen; dessa alkoholer härstammar från L1- respektive L2-lipiden i figuren. Dessa två strukturer är de enda observerade lipidsvansarna inom moenomycinfamiljen, där AC326-α är den enda kända för att producera diumycinol.
Med avseende på tetrasackariddelen kan stereokemi och funktionalitet skilja sig vid R1 och R2 beroende på om denna sackaridenhet är D-gluko kontra D-galakto; det finns en axiell metylgrupp i det förra fallet med undantag för moenomycin A 12 och C 1 där det istället finns en axiell hydroxyl. Oligosackaridmotivet kan vara deoxygenerat, hydroxylerat eller glykosylerat i R3- positionen - anmärkningsvärda exempel på pentasackaridmotivet inkluderar moenomycin A och AC326-α. Man tror att den ytterligare glykanen kan förbättra specificiteten och bindningen till målproteinet, vilket ger ökad aktivitet. Med undantag för pholipomycin och AC326-a är R4- sackaridenheten vanligtvis deoxisackariden. Slutligen, i majoriteten av moenomyciner är R5- positionen kopplad till en 2-aminocyklopentan-1,3-dion - en bekväm kromofor som används för strukturanalys. För underfamiljen nosokomycin bildar denna position en karboxamid eller karboxylsyra.
Kemisk syntes
På grund av den strukturella komplexiteten hos moenomycinerna har total syntes visat sig svår, med endast en total syntes rapporterad hittills. Några av de största utmaningarna inkluderar att utforma de glykosidiska länkarna med stereokemisk kontroll och platsspecifikt dekorera oligosackariden med hängande funktionalitet. Genom att förstå att majoriteten av variationen inom moenomycinfamiljen härrör från skillnader inom oligosackaridenheten, har Kahne och lab designat en effektiv och flexibel totalsyntes av moenomycin A som ger tillgång till analoger såväl som andra medlemmar av moenomycinfamiljen.
Biosyntes
Omfattande utforskning av biosyntesen av moenomycinfamiljen har genomförts för att bättre informera gentekniken och biosyntesen av nya moenomycinanaloger. Tidigt arbete med biosyntesen av moenomycinerna fokuserade på 25-kollipidsvansen härledd från moenocinol; svansen var av särskilt intresse med tanke på att den verkar bryta isoprenregeln vid C8, innehållande ett kvartärt kol . Utfodringsstudier visade att moenocinollipidsvansen härstammar från en farnesylprekursor med 15 kol och en geranylpyrofosfat med 10 kol .
På senare tid beskrevs det biosyntetiska genklustret för moenomycin A först 2007 i Streptomyces ghanaensis . Under 2009 karakteriserades den sjuttonstegs biosyntetiska vägen fullständigt, vilket avslöjade monteringsordningen för den molekylära ställningen.
Medicinsk användning
Moenomycinerna riktar sig mot bakteriella peptidoglykanglykosyltransferaser , vilket hämmar cellväggsbildningen, vilket leder till celldöd. Generellt sett är antibiotikan särskilt potent mot grampositiva bakterier med en lägsta hämmande koncentration (MIC) mellan 1–100 (ng/ml). Vid högre koncentrationer är moenomycinerna också effektiva mot gramnegativa bakterier med en MIC mellan 0,3–150 (μg/ml). In vivo- studier med mössmodeller tyder på att antibiotika är kraftfulla profylaktiska och terapeutiska medel, där subkutan injektion är det mest effektiva sättet att tillföra.
Moenomycin A och C används kommersiellt i formuleringen av Bambermycins (Flavomycin), ett veterinärmedicinskt antibiotikum som endast används i foder för fjäderfä, svin och nötkreatur.
På grund av dåliga farmakokinetiska egenskaper från lipidkedjan med 25 kolatomer används inte moenomycinerna hos människor. Farmakoforen är dock välkänd, vilket gör att moenomycinerna kan fungera som ritningen för framtida antibakteriella medel.
Verkningssätt
Allmän
Moenomycinfamiljen fungerar som ett antibiotikum genom att reversibelt binda bakteriella transglykosylaser, essentiella enzymer som katalyserar förlängningen av glykankedjan i cellväggen för att bilda ett stabilt peptidoglykanskikt. Moenomycinerna härmar och konkurrerar därmed med enzymets naturliga substrat, vilket hämmar tillväxten av cellväggen. Kompromiss av väggen resulterar i läckage av cellinnehåll och i slutändan celldöd. Moenomycinerna är de enda kända hämmarna av dessa enzymer på det aktiva stället, vilket ligger i deras löfte eftersom humana antibiotika som ges av patogena bakterier ännu inte har utvecklat resistens i stor utsträckning .
Struktur-aktivitet relationer
Lipidsvansen med 25 kol ger moenomycinerna en detergentliknande egenskap som gör att de kan inkorporeras i målbakteriecellens cytoplasmatiska membran. Denna förankring presenterar oligosackariddelen av molekylen till transglykosylaset där den tätt och selektivt kan binda enzymet, vilket hämmar cellväggstillväxt. Denna egenskap undergräver dock deras användning i kliniska miljöer. amfifila natur inducerar hemolytisk aktivitet, ger en lång halveringstid i blodomloppet och skapar en tendens att aggregera i vattenlösning . Jämförelse av moenomyciner med en förkortad isoprenkedja med 10 kolatomer visar att oligosackariden fortfarande kan binda det aktiva enzymet hårt, men in vivo ökar MIC signifikant eftersom läkemedlet inte kan förankra sig i cytoplasmamembranet och presentera sin sockerdel. . Ytterligare studier behövs för att bestämma den optimala längden för gynnsamma farmakokinetiska egenskaper.
I motsats till lipiddelen är oligosackariddelen av moenomycinerna relativt välkänd. När den är frånvarande kan kromofordelen minska aktiviteten med 10 gånger, vilket tyder på att det inte är nödvändigt för igenkänning utan ger ytterligare kontakter med målenzymet.