AOC3

AOC3
Protein AOC3 PDB 1pu4.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, HPAO, SSAO, VAP-1, VAP1, aminoxidas, koppar innehållande 3, aminoxidas koppar innehållande 3
externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Aminoxidas, kopparinnehållande 3 ( AOC3 ), även känt som vaskulärt adhesionsprotein ( VAP-1 ) och HPAO är ett enzym som hos människor kodas av AOC3- genen på kromosom 17 . Detta protein är en medlem av den semikarbazid-känsliga aminoxidas (SSAO; aka primära aminoxidas) familjen av enzymer och är associerat med många vaskulära sjukdomar.

Strukturera

VAP-1 är ett typ 1-membranbundet glykoprotein som har en distal adhesionsdomän och ett enzymatiskt aktivt aminoxidasställe utanför membranet. AOC3-genen kartläggs på 17q21 och har ett exonantal på 6.

Fungera

Aminoxidaser är en familj av enzymer som katalyserar oxidationen av olika endogena aminer , inklusive histamin eller dopamin . VAP-1 utgör den kopparberoende klassen av aminoxidaser, såsom lysyloxidas eller lysindemetylas, och är en av de fyra kända hos människor. Den andra klassen är flavinberoende såsom monoaminoxidas (MAO) A och B . VAP-1, i synnerhet, katalyserar den oxidativa omvandlingen av primära aminer ( metylamin och aminoaceton ) till aldehyder ( formaldehyd och metylglyoxal ), ammonium och väteperoxid i närvaro av koppar- och kinonkofaktor .

VAP-1 är primärt lokaliserat på cellytan på adipocytplasmamembranet . Emellertid har cirkulerande VAP-1 visat sig vara huvudkällan till SSAO i humant serum. Serum VAP-1 kommer från många vävnader. VAP-1 har vidhäftande egenskaper, funktionell monoaminoxidasaktivitet och spelar möjligen en roll vid glukoshantering, leukocythandel och migration under inflammation . Denna ökning av metabola produkter bidrar till att generera avancerade glykeringsslutprodukter och oxidativ stress tillsammans med monoaminavgiftningen i organismen.

Liksom monoaminoxidas (MAO), kan VAP-1 deaminera kortkedjiga primära aminer, men SSAO-enzymer, inklusive VAP-1, kan tolerera flera selektiva flavinberoende MAO-A- och MAO-B-hämmare som klorgilin, pargylin och deprenyl, men är fortfarande känsliga för semikarbazid och andra hydraziner, hydroxylamin och propargylamin.

VAP-1 finns i den glatta muskulaturen i blodkärl och olika andra vävnader, och kan för det mesta hittas i två former: vävnadsbundna och lösliga isoformer. Den vävnadsbundna SSAO är primärt lokaliserad i leukocyterna, adipocyterna och endotelet i starkt vaskulariserade vävnader, inklusive njure, lever och könskörtlar. Således deltar denna form i celldifferentiering, avsättning av ECM (extracellulär matris) i glatta muskelceller, lipidhandel i adipocyter och kontroll av muskeltonus, genom mekanismer som inte är helt förstådda. Den lösliga formen, som vanligtvis är känd som VAP-1, är ett proinflammatoriskt protein som härrör från utsöndring av transmembranproteinet. Det är starkt uttryckt på endotelet i lungan och luftstrupen och saknas i leukocyter och epitelceller. Det dämpar leukocytrekrytering, är både en adhesionsmolekyl och ett primärt aminoxidas och spelar en roll vid klinisk sjukdom.

Klinisk signifikans

Membranbundet VAP-1 frisätter en aktiv, löslig form av proteinet, vilket kan bidra till ökad inflammation och utvecklingen av många vaskulära sjukdomar. I synnerhet föreslås förhöjning av VAP-1-aktivitet och den ökade enzymmedierade deamineringen spela en roll vid njur- och kärlsjukdomar , oxidativ stress , akut och kronisk hyperglykemi och diabeteskomplikationer .

Hos diabetespatienter stimulerar aminoxidasaktiviteten glukosupptag via translokation av transportörer till cellmembranet i adipocyter och glatta muskelceller. Detta modifierar hepatisk glukoshomeostas och kan bidra till mönster av GLUT -uttryck vid kronisk sjukdom, eftersom insulinresistens hos människor har kopplats till förändrat uttryck av GLUT-isoformer av granulosaceller och fettvävnader.

I synnerhet fungerar väteperoxid, som frigörs under deamineringen av SSAO, som en signaltransducerande molekyl, som påverkar GLUT1- och GLUT4-translokation till plasmamembranet av granulosaceller och fettvävnad. Detta efterliknar insulin och stör cellprocesser hos diabetespatienter. Dessutom är väteperoxid, tillsammans med aldehyder och glukos, involverad i att generera avancerade glykeringsslutprodukter och oxidativ stress, vilket leder till utvecklingen av ateroskleros, en sjukdom där plack byggs upp inuti artärerna.

Cellprocesser involverade i insulinresistens är ofta associerade med förhöjt VAP-1-uttryck och modifierat GLUT-uttryck hos patienter med leversjukdomar. Följaktligen löper patienter med diabetes ofta en ökad risk för utveckling av och dödlighet av olika cancerformer, inklusive kolorektal cancer hepatocellulärt karcinom. På grund av hyperinsulinemi - den ökade biotillgängligheten av insulinliknande tillväxtfaktorer-1 och hypoadiponectinemia - har diabetespatienter en större chans att utveckla onkogenes och tumörprogression. I en studie visades serum-VAP-1 oberoende av varandra förutsäga 10-års dödlighet av alla orsaker, kardiovaskulär dödlighet och cancerrelaterad dödlighet hos patienter med typ 2-diabetes. Detta kan bero på att VAP-1 är involverat i att binda TIL, lymfokinaktiverade mördarceller och naturliga mördarceller till cancervävnadens kärl. Följaktligen har ökad serum-VAP-1-aktivitet upprepade gånger visat sig vara associerad med olika vaskulära störningar, såsom komplikationer av diabetes mellitus, akut och kronisk hyperglykemi, kongestiv hjärtsvikt, ateroskleros och Alzheimers sjukdom .

Samma höjning ses vid njursjukdom, även när man räknar med faktorer som ålder, kön och rökning. Studier har fastställt en stark korrelation mellan serumnivåer av VAP-1 och utsöndring av albumin i urinen, vilket stöder tanken att VAP-1 kan vara involverad i patogenesen av njurskador hos människor. Inom njurpatologi är aldehyderna som produceras av SSAO mycket reaktiva och leder till bildandet av proteintvärbindning och oxidativ stress. Dessutom medierar VAP-1 leukocytmigrering och kan så småningom leda till kronisk inflammatorisk cellackumulering och utveckling av njurfibros.

När det gäller strokepatienter inducerar produkterna från deaminering cytotoxicitetsproteintvärbindning och amyloid-beta (Aβ) aggregation tillsammans med oxidativ stress och anses därför vara en potentiell riskfaktor för stressrelaterad angiopati. Hos dessa patienter kan VAP-1 vara involverad i ökad vaskulär skada på grund av ökad känslighet hos endotelceller för syre-glukosbrist (OGD). Hos patienter med hemorragisk stroke ökar plasmatisk VAP-1-aktivitet, och hos patienter med ischemisk stroke kan den förutsäga uppkomsten av parenkymala blödningar efter vävnadsplasminogenaktivatorbehandling på grund av transmigration av inflammatoriska celler till ischemisk hjärna. VAP-1-uttryck ökar i blodkärl i ischemiska områden där det kan förmedla neutrofiladhesion till vaskulärt endotel i ischemiskt hjärta. Närvaron av minskat uttryck av vaskulärt VAP-1 i infarktade hjärnområden och den ökade koncentrationen av VAP-1 i serum tyder på att akut cerebral ischemi utlöser tidig frisättning av endotelial VAP-1 från hjärnans kärl.

Slutligen, under lunginfektion och luftvägshyperaktivitet, kan VAP-1 också bidra till rekryteringen av inflammatoriska celler och överföringen av neutrofiler från mikrovaskulaturen. Hämmare av VAP-1 kan vara effektiva för att minska inflammation vid olika kärlsjukdomar, men det behövs fler studier för att förstå i vilken utsträckning.

Huruvida serum VAP-1 är en bra biomarkör för dessa sjukdomar kräver ytterligare utredning. Även om många studier rörande VAP-1 som ett terapeutiskt mål blir allt vanligare, är det svårt att studera VAP-1 i cell- eller vävnadssystem, eftersom enzymet successivt förlorar sitt uttryck och odödliga cellinjer inte visar något uttryck alls.

Interaktioner

VAP-1 har visat sig interagera med:

externa länkar

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=AOC3&oldid=1109707938 "