Vakuolärt proteinsorteringsassocierat protein 26A är ett protein som hos människor kodas av VPS26A -genen .
Denna gen tillhör en grupp av vakuolära proteinsortering (VPS) gener. Det kodade proteinet är en komponent i ett stort multimert komplex, kallat retromerkomplexet, involverat i retrograd transport av proteiner från endosomer till trans-Golgi-nätverket . Den nära strukturella likheten mellan jäst och mänskliga proteiner som utgör detta komplex antyder en likhet i funktion. Uttrycksstudier i jäst- och däggdjursceller indikerar att detta protein interagerar direkt med VPS35 , som fungerar som kärnan i retromerkomplexet. Alternativ splitsning resulterar i flera transkriptvarianter som kodar för olika isoformer.
Vps26 är en 38-kDa subenhet som har en tvålobig struktur med en polär kärna som liknar arrestin- familjen av trafficking-adapter. Denna veckning består av två relaterade β-sandwich- subdomäner med en fibronektin typ III-domäntopologi . De två domänerna är sammanfogade av en flexibel länkare och är nära förknippade med en ovanlig polär kärna. Arrestiner är regulatoriska proteiner kända för att koppla G-proteinkopplade receptorer (GPCR) till clathrin under endocytos. De spelar många viktiga roller i cellsignalering och membranhandel. Både Vps26 och arrestiner är sammansatta av två strukturellt relaterade β-arkdomäner som bildar omfattande gränssnitt med varandra, med hjälp av polära och elektrostatiska kontakter för att skapa interdomäninteraktioner för ligandbindning. Det finns dock betydande strukturella skillnader mellan både Vps26 och arrestiner. Vps26-protein har förlängda C-terminala svansar som inte innehåller identifierbara klatrin- eller AP2 -bindande sekvenser och kan därför inte bilda stabila intramolekylära kontakter med klatrin och AP2, vilket har observerats för arrestiner. Dessutom har Vps26 inte liknande sekvenser som arrestiner för GPCR- och fosfolipidinteraktioner .
Vps26B paralog
Strukturella skillnader mellan Vps26A och Vps26B
I jäst finns det bara en Vps26-art, medan det finns två Vps26-paraloger (Vps26A och Vps26B) hos däggdjur.
Röntgenkristallografi avslöjade att strukturerna för både Vps26A och Vps26B delar en liknande bilobal β-sandwichstruktur och har 70 % sekvenshomologi. Dessa två paraloger skiljer sig dock tydligt åt på ytfläcken inom den N-terminala domänen, apexregionen där de N-terminala och C-terminala domänerna möts och den oordnade C-terminala svansen. Vps26B innehåller flera förmodade serin- fosforyleringsrester i denna oordnade svans, vilket kan representera en potentiell mekanism för att modulera skillnaden mellan Vps26A och Vps26B. En nyligen genomförd studie utförd av Bugarcic et al. påpekade att denna oordnade svans på C-terminalregionen av Vps26B är en av de underliggande faktorerna som bidrar till att Vps26B-innehållande Retromer inte kan associera med CI-M6PR, vilket i slutändan leder till CI- M6PR -nedbrytning, åtföljd av ökad katepsin D- sekretion.
