TBX15
| TBX15 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , TBX14, T-box 15, T-box transkriptionsfaktor 15 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
T-box transkriptionsfaktor TBX15 är protein som kodas hos människor av Tbx15- genen , kartlagt till kromosom 3 hos möss och kromosom 1 hos människor. Tbx15 är en transkriptionsfaktor som spelar en nyckelroll i embryonal utveckling. Liksom andra medlemmar av T-box -underfamiljen uttrycks Tbx15 i notokordet och primitiva streak , där det hjälper till med bildandet och differentieringen av mesodermen. Den nedregleras stadigt efter segmentering av den paraxiella mesodermen .
Uttrycket av T-boxen totalt sett är ett krav för att ett embryo ska förbli livskraftigt. Heterozygota T-nullmutationer hos möss resulterar i korta svansar och vissa defekter i korsbenskotor. Homozygota nolla embryon uppvisar extrema deformiteter med mesodermal utveckling: kroppens axel förkortas, notokorden misslyckas med att bildas och bakre somiter utvecklas aldrig. Embryonal död inträffar cirka 10 dagar på grund av misslyckandet med att bilda allantois .
Tbx15 spelar en relativt liten roll inom denna familj. Tbx15 spelar en roll i skelettets utveckling. det är främst förknippat med utvecklingen av extremiteterna, ryggraden och huvudet. I synnerhet har Tbx15 visat sig påverka utvecklingen av skulderbladet eller skulderbladet. Tbx15-uttryck ses också i lemknoppar, i kraniofacialregionen och i huden. Uttrycksfel resulterar i Cousin Syndrome , en störning som kännetecknas av defekter i kraniofacial utveckling och missbildning av axelgördeln.
Effekterna av Tbx15 visas också vid reglering av adipocytdifferentiering, positionsreglering av det dorsolaterala mesenkymet och tillväxt av mitokondrier. Tbx15, tillsammans med SMARCD3 , triggar utveckling av glykolytiska snabbryckningsmuskler genom aktivering av Akt/PKB-signalvägen .
Effekter på embryonal utveckling
Den mest anmärkningsvärda effekten av Tbx15 är dess roll i skelettutvecklingen. Tbx15-nullmutantmöss uppvisar framträdande problem med skelettutveckling eftersom prehypertrofiska kondrocyter och mesenkymala prekursorceller misslyckas med att föröka sig som förväntat. Broskschabloner reduceras, med förseningar i förbening senare i fosterutvecklingen. Detta resulterar i minskad benstorlek såväl som förändringar i benformen. I frambenen bildas aldrig den centrala delen av skulderbladsbladet, vilket resulterar i ett hål genom själva skulderbladet.
Tbx15 verkar spela en synergistisk roll med Gli3 och Alx4 i bildandet av skelettegenskaperna i axelgördeln, med mer uttalade missbildningar som ses i fall där flera mutationer uppstår. Troligtvis återspeglar detta Tbx15:s roll i positionsstyrning av progenitorceller. Tbx18 är nära besläktat med Tbx15, och det är i allmänhet samuttryckt med Tbx15 i kärnan av lemknoppen. Tbx18-nullmöss uttrycker dock inga lemdefekter om inte Pax3 också är inaktiverat.
Tbx15-mutationer kan förekomma i möss som oregelbunden hud- eller pälsfärg. Detta beror på en reglerande roll i det korrekta uttrycket av Agouti. När det är inaktiverat förskjuts Agouti-uttrycket dorsalt. Detta återspeglar Tbx15:s roll vid bestämning av lemmens dorsoventrala gräns under tidig fosterutveckling snarare än någon direkt påverkan på ektodermen . Det hjälper till att reglera differentieringen av det dorsolaterala mesenkymet, som i sin tur används för att senare bestämma positionen och identiteten för dorsaldermis.
In-utero- metylering av Tbx15 spelar en roll i den totala fostrets tillväxt, med hypometylering som har en påvisbar effekt på placentans funktion. Vaskulär intrauterin tillväxtrestriktion följer, och den kan ha en korrelation med ökad preeklampsi . Tbx15 nedreglerar också massan av mitokondrier och hastigheten för basalt mitokondrieuttryck, med båda minskar avsevärt om genen överuttrycks.
Tbx15 spelar en roll i adipocytdifferentiering , med 260 gånger högre uttryck i subkutana preadipocyter än epididymala (viscerala) preadipocyter. Överuttryck av Tbz15 kan leda till försämrad differentiering och onormalt låga nivåer av triglycerider. Avgörande är att Tbx15 uttrycks selektivt i brun och "brite" fettvävnad. Knockdown-organismer visar ingen förändring i vita adipocyter, men uppvisar minskat uttryck av markörgener som är direkt involverade i bruna adipocytexpression.
Tbx15 är anmärkningsvärt som en potentiell markör för cancer, där överuttryck är korrelerat till minskad apoptos i cancerceller.
Klinisk signifikans
Bialleliskt inaktiverande varianter av TBX15-genen kan orsaka ett recessivt ärftligt tillstånd som kallas Cousin Syndrome . Mutationen resulterar i tidig trunkering av proteinet, vilket orsakar en rad missense- aminosyror. Det resulterande proteinet har fortfarande en intakt T-box och kan fortfarande binda till mål-DNA-sekvensen in vitro, men det bryts ned snabbt. Detta tillstånd är förknippat med kortväxthet, huvud- och ansiktsdeformiteter och underutveckling av skulderbladet och bäckenet.
Kusinsyndrom har en likvärdig störning hos möss, känd som hängande öra; samma mutation av Tbx15-genen ses i båda arterna. Droopy öra resulterar också i kraniofaciala missbildningar, mest onormal placering och utveckling av örat. Hängande öra är också associerat med onormala hudfärgsegenskaper hos möss på grund av Tbx15:s roll i upprättandet av dorsoventral mönstring av hud- och pälsfärg.