Ronald J. Falk

Ronald Jonathan Falk , MD, FACP, FASN är Nan och Hugh Cullmans framstående professor och ordförande för institutionen för medicin vid University of North Carolina-Chapel Hill (UNC). Han är en klinisk nefrolog och internationellt erkänd expert på anti-neutrofil cytoplasmatisk autoantikropp ( ANCA)-inducerad vaskulit och autoimmun njursjukdom. Hans karriär som translationell läkare-forskare sträcker sig över mer än tre decennier. Hans kliniska praktik och translationella forskning fokuserar på att karakterisera cellen, vävnaden och fysiologiska förändringar i utvecklingen av specifika autoimmuna njursjukdomar och att utveckla nya metoder för att studera autoimmunitet , inflammation och grundläggande neutrofil / monocytbiologi . Han var chef för UNC-avdelningen för nefrologi och hypertoni 1993-2015. Han var med och grundade UNC Kidney Center 2005 och fortsätter som meddirektör. Falk är tidigare ordförande i American Society of Nephrology (ASN). Sedan 2015 har han varit ordförande för institutionen för medicin vid UNC.

Utbildning

Falk gick på college vid Dartmouth College i Hanover, New Hampshire där han tog examen cum laude med en Bachelor of Arts-examen. Han tog sin doktorsexamen vid University of North Carolina-Chapel Hill School of Medicine . Han avslutade sin residency i internmedicin och avslutade ett kliniskt stipendium i nefrologi vid University of North Carolina Hospitals. Strax därefter avslutade han ett forskningsstipendium i pediatrisk nefrologi vid University of Minnesota Hospitals, i Minneapolis, Minnesota.

Yrkesverksamhet

American Society of Nephrology grundades 1966 och är världens största professionella förening som ägnar sig åt studier av njursjukdom. Den består av över 16 000 läkare och forskare. ASN är värd för en årlig Kidney Week som besöks av mer än 13 000 njurspecialister från hela världen. Falk har tjänstgjort i olika befattningar för ASN, inklusive forskarutbildning, ekonomi- och valberedningar, samt utbildningsprogramdirektör. Han valdes in i ASN-rådet 2006 och var ordförande för ASN 2011-12. Under sitt ledarskap undertecknade han ett samförståndsavtal med Dr. Margaret Hamburg, kommissionär för livsmedel och läkemedel för den amerikanska hälso- och sjukvården (HHS) Food and Drug Administration (FDA) som bildade Kidney Health Initiative (KHI), och han kvarstår i KHI:s styrelse. KHI är ett offentligt-privat partnerskap mellan ASN och (FDA) för att hjälpa till att främja utvecklingen av nya produkter som kommer att förbättra livet för människor som lever med njursjukdom. KHI har ett nära samarbete med FDA Center for Devices and Radiological Health , Center for Drug Evaluation and Research , Center for Biologics Evaluation and Research , och Center for Food Safety and Applied Nutrition .

2012 grundade Falk och Tod Ibrahim ASN Foundation for Kidney Research och samlade in 14 miljoner dollar till stiftelsen under sitt invigningsår för att administrera, skydda och utöka sin investering i forskning. ASN Foundation for Kidney Research Grants Program inkluderar Student Scholars Grant Program, Ben J. Lipps Research Fellowship Program och Career Development Grants Program. Med ett uppdrag att "förebygga och bota njursjukdomar genom forskning och innovation" stödjer ASN Foundation utredare allt från studenter som är ivriga att bedriva grundläggande nefrologisk forskning i laboratoriet till nya fakulteter som vill etablera ett oberoende forskningsprogram. Som ett komplement till Student Scholar Grant-programmet finansierar Ben J. Lipps Research Fellowship Program varje år nya och fortlöpande stipendiater för att ge forskare tidigt karriärstöd för att kompensera för de låga nationella och branschfinansieringssatserna för njursjukdomsforskning.

Falk har tjänstgjort som medlem eller chartermedlem och har suttit i eller har varit ordförande för ett antal National Institutes of Health (NIH) studiesektioner, gransknings- och specialbetoningspaneler och rådgivande styrelser sedan 1997. Han fungerar också som medlem i flera redaktioner, inklusive de för Journal of the American Society of Nephrology, Kidney International och American College of Physicians MKSAP- serie. Han är tidigare ordförande för National Kidney Foundations råd om glomerulonefrit (1995-1998).

I mer än 25 år har Falk fungerat som författare och redaktör för UpToDate, Inc. , ett företag i Wolters Kluwer Health-divisionen av Wolters Kluwer som först lanserades 1992 av Dr. Burton Rose tillsammans med Dr. Joseph Rush. UpToDate är en kontinuerligt uppdaterad, evidensbaserad klinisk resurs som är en primär resurs för medicinsk kunskap vid vårdpunkten för läkare runt om i världen. UpToDate är skriven av en fakultet med över 7 100 skickliga läkare författare och redaktörer som är kända ledare inom sina specialiteter. Den är tillgänglig både via internet och offline på persondatorer eller mobila enheter. Det kräver ett abonnemang för full åtkomst.

1999 grundade Falk UNC Renal Epidemiology Training Program som kontinuerligt har finansierats genom ett National Institutes of Health Ruth L. Kirschstein National Research Service Award (NRSA). Det definitiva målet med detta program är att tillhandahålla en mångsidig, blomstrande träningsmiljö för individer som är intresserade av flera vetenskapsområden som kommer att fortsätta sina karriärer för att förbättra njurhälsa och i slutändan förebygga sjukdomar och återställa hälsan för dem som lider av njursjukdom. Under Falks ledning har utbildningsfakulteten som deltar i detta program varit framgångsrika i att vägleda praktikanter baserat på distinkta spår som inkluderar postdoktorala folkhälsa och epidemiologiska praktikanter, postdoktorala translationella vetenskapspraktikanter och predoktorala praktikanter inom folkhälsa och i translationsvetenskap. Under paraplyet av UNC Kidney Center omfattar utbildningsfakulteten vuxna och pediatriska nefrologer, patologer, fysiologer, genetiker, epidemiologer och grundläggande och translationella vetenskapsmän. Nästan 100 % av de post- och pre-doktorala praktikanterna på detta stipendium har blivit oberoende forskare och framstående lärare, eller har fyllt ledande positioner inom nefrologiområdet, inklusive US Food & Drug Administration.

Strax efter sin utnämning som ordförande för UNC Department of Medicine, etablerade Falk Physician Scientist Training Program (PSTP). Läkarforskare använder sin kunskap och praktiska erfarenhet av att behandla sjukdomar på kliniken för att fokusera grundläggande, translationell och klinisk forskning på att lösa problem relaterade till deras patienters hälsa. PSTP integrerar forskarutbildning och forskarutbildning och ger utvecklingsstöd till övergången av praktikanter till oberoende forskarkarriärer. Tvärvetenskaplig forskarutbildning utformades för att dra fördel av närheten och samarbeten mellan de konsekvent högt rankade medicinskolorna, Eshelman School of Pharmacy och Gillings School of Global Public Health .

Forskning

Falks basala och translationella forskning har fokuserat på att karakterisera cellen, vävnaden och fysiologiska förändringar i utvecklingen av specifika autoimmuna njursjukdomar och att utveckla nya metoder för att studera autoimmunitet, inflammation och grundläggande neutrofil / monocytbiologi . Han har bedrivit nyskapande forskning om patogenesen av ANCA-associerade vaskulitider som påverkar små till medelstora blodkärl. Falk studerar njursjukdomar orsakade av anti-neutrofila cytoplasmatiska autoantikroppar, som är en viktig orsak till de vanligaste formerna av aggressiv glomerulonefrit och systemisk vaskulit hos vuxna. ANCA bildas mot antigener i cytoplasman hos neutrofila granulocyter (den vanligaste typen av vita blodkroppar) och monocyter. Kliniska labbtester för ANCA är nu vanliga över hela världen.

Falk och hans kollega J. Charles Jennette, MD, [1] Kenneth M. Brinkhous Distinguished Professor and Chair of UNC Pathology and Laboratory Medicine (1999-2019), skrev en landmärke från 1988 i New England Journal of Medicine som rapporterade upptäckten av en ny klass av autoantikroppar som kallas myeloperoxidas -specifika antineutrofila cytoplasmatiska autoantikroppar (MPO-ANCA) som orsakar den vanligaste formen av aggressiv immunförmedlad inflammatorisk njursjukdom.

I början av 1990-talet visade ytterligare undersökningar av Falk och hans medarbetare att ANCA faktiskt kan orsaka sjukdom. År 1990 föreslog hans artikel i Proceedings of the National Academy of Sciences först att ANCA kan vara patogena och beskrev hur ANCA orsakar betydande skador på endotelceller som kantar små blodkärl.

1994 sammankallade Falk och Jennette en internationell konsensuskonferens som gav Chapel Hill Nomenclature for Small Vessel Vasculitis, som nu har antagits på en världsomspännande basis. Målen för denna konferens var att nå konsensus om namn för de vanligaste formerna av vaskulit och konstruera en specifik definition för var och en. På grund av framsteg i förståelsen av vaskulit, nästan två decennier senare, bjöds kliniker och forskare från många discipliner in till Chapel Hill för att återbesöka nomenklaturen och delta i den 15:e International Vasculitis & ANCA Workshop. En reviderad nomenklatur för vaskulitider antogs som ansågs mer relevant och mer värdefull.

Under det efterföljande decenniet har Falk och hans kollegor mer fullständigt dokumenterat patogeniciteten hos ANCA. 2002 visade de i en musmodell att passivt överförda anti-myeloperoxidas-antikroppar kunde inducera pauci-immun nekrotiserande och halvmånesk glomerulonefrit. I sin forskningsartikel publicerad i Nature Medicine 2004 föreslog Falk och kollegor en ny teori om autoimmunitet, kallad "teorin om autoantigenkomplementaritet", baserad på observationen från mänskliga studier att patienter reagerade med komplementära peptider till proteinas 3 (PR3) som såväl som den initiala avkänningspeptiden. Denna teori har gett upphov till en serie nya observationer som utredare rapporterar i litteraturen.

Falk-labbet identifierade nyligen HLA-DB1*15 som en genetisk egenskap som är en riskfaktor PR3-ANCA-sjukdom hos afroamerikanska patienter med en oddskvot på 73,3 (p=2,3x10-9). De fann att ett oproportionerligt antal patienter i Afrikanska Amerika bar DRB1*1501-allelen av kaukasisk härkomst, snarare än DRB1*1503-allelen av afrikansk härkomst. DRB1*1501-allelen var också signifikant hos kaukasiska patienter med en oddskvot på 2,2 (p=0,007). I en valideringsstudie, med stöd av Vasculitis Clinical Research Consortium (VCRC), bar 7/9 afroamerikanska PR3-ANCA-patienter en DRB1*15-allel, vilket gav en total oddskvot på 35,9 (p=3,0x10-11) att denna allel är en riskfaktor för denna grupp.

I samarbete med genetiska experter vid UNC fastställde Falk och hans kollegor att ANCA-autoantigengener aktiveras eller tystas genom epigenetisk kontroll, det vill säga av faktorer som reglerar genuttrycket utan att förändra den underliggande DNA-sekvensen. Dessa observationer har en bredare inverkan på många autoantikroppsmedierade sjukdomar. Falks verk som publicerades i artikeln 1988 i New England Journal of Medicine beskrev upptäckten att ANCA-vaskulit är en autoimmun sjukdom med ökat uttryck av autoantigengener, myeloperoxidas (MPO) och proteinas 3 (PRTN3) För att klargöra detta, 2020 Falk och kollegor mätte MPO och PRTN3 budbärar-RNA i monocyter, neutrofiler med normal densitet och i anrikade leukocyter från mononukleära celler från perifert blod. Ökat autoantigengenuttryck detekterades i neutrofiler med normal densitet och berikade leukocyter från patienter under aktiv sjukdom jämfört med friska individer. Däremot aktiverades neutrofiler med normal densitet av MPO-ANCA och monoklonal anti-PR3-antikropp. Neutrofilaktivering med normal densitet korrelerade med MPO- och PRTN3-mRNA. Ökat autoantigengenuttryck som härrör från de mogna neutrofilerna med låg densitet och normal densitet tyder på att transkriptionell dysreglering är ett kännetecken för ANCA-vaskulit. Korrelationen mellan autoantigengenuttryck och antikroppsmedierad neutrofilaktivering med normal densitet kopplar genuttryck till sjukdomspatogenes.

Behandling av autoimmuna sjukdomar har förlitat sig på bred immunsuppression . Kunskap om specifika interaktioner mellan humant leukocytantigen (HLA), autoantigenet och effektorimmunceller, utgör grunden för antigenspecifika terapier. En studie av Falk och kollegor publicerad 2020 undersökte rollen av HLA, specifika MPO-epitoper, CD4 ⁺ T-celler och ANCA-specificitet för att forma immunsvaret hos patienter med ANCA-vaskulit. En begränsad region av MPO som kändes igen av både CD4 ⁺ T-celler och ANCA identifierades. Denna begränsade MPO-region var målinriktad av både T-celler och antikroppar men är inte tillgänglig för lösningsmedel eller kemisk modifiering, vilket indikerar att dessa epitoper är begravda. Dessa observationer avslöjar interaktioner mellan begränsade MPO-epitoper och det adaptiva immunsystemet inom ANCA-vaskulit som kan informera om nya antigenspecifika terapier vid autoimmun sjukdom samtidigt som de ger insikt i immunopatogenes.

Falk och kollegor fortsätter att bedriva innovativ forskning som fokuserar på grundläggande vetenskap och kliniska observationer av immunmekanismer för glomerulära och vaskulära skador samt upptäckt och utveckling av sjukdomsbiomarkörer . De vetenskapliga produkterna av hans forskning finns listade på NIH US National Library of Medicine, National Center for Biotechnology Informations webbplats .

Glomerular Disease Collaborative Network

1985 bildade Falk och Jennette Glomerular Disease Collaborative Network (GDCN) för att koordinera forskning om njursjukdomar av nefrologer i hela sydöstra USA och koppla dem till UNC School of Medicine. GDCN, som består av mer än 600 nefrologer från över 250 privatpraktiserande nefrologikontor, försöker lära sig mer om hur glomerulära sjukdomar uppstår och utvecklas, och i slutändan hitta den mest effektiva behandlingen för patienter med dessa sjukdomar. GDCN har etablerat samarbeten och genomfört konsortieavtal med andra institutioner, industri och stiftelser. Dessa relationer har resulterat i transformativ vetenskap. Nyckeln till GDCN är dess pågående registrering och uppföljning av patienter i 16 specifika glomerulära sjukdomsregister. Registren gör det möjligt för nefrologer att identifiera patienter i början av sin sjukdom och följa deras sjukdomsförlopp under hela livet. Kontinuerlig uppdatering av patienternas journaler och kontaktinformation för registren gör att GDCN kan rekrytera patienter för deltagande i en mängd mer fokuserade studier som kan inkludera insamling av blod och urin eller fylla i frågeformulär eller telefonintervjuer. Registret används också som en rekryteringsmekanism för behandlingsstudier. GDCN har initierat eller deltagit i ett flertal kliniska prövningar med singelcenter och multicenter, epidemiologiska studier och ett brett utbud av grundläggande vetenskapliga och translationella forskningsprojekt. Dessa projekt har varit möjliga genom rekrytering från dess 16 stora patientkohorter med glomerulär sjukdom. GDCN:s framgång bidrog till att lägga grunden för UNC:s engagemang som ett deltagande kliniskt centrum (PCC) i CureGN-nätverket . Som huvudutredare för UNC PCC är Falk ansvarig för att säkerställa robust registrering, långsiktig retention och insamling av högkvalitativa kliniska data och biologiska prover bland åtta kliniska underplatser, inklusive UNC.

Uppsökande program för njurutbildning

Falk organiserade och fortsätter att genomföra en veckovis multidisciplinär poliklinik för vaskulit och glomerulär sjukdom som är en av de största i USA. 2005 blev Falk medgrundare och chef för UNC Kidney Center (UNCKC). Det övergripande uppdraget för UNCKC är att minska bördan av kronisk njursjukdom genom upptäckt om sjukdomens patofysiologi och terapeutiska egenskaper; genom att utveckla och utvärdera utbildningsprogram om njursjukdom för nordkaroliner och deras primärvårdsläkare och genom att ge läkare och medborgare tillgång till information om orsaker och behandlingar av njursjukdom. UNCKC tillhandahåller ett multidisciplinärt och multi-skola tillvägagångssätt för forskning som hänför sig till njursjukdomar som spänner över spektrumet från grundläggande molekylärbiologi och genetik till breda epidemiologiska studier och kliniska behandlingsprövningar.

Genom Kidney Education Outreach Program (KEOP) lanserade Falk en patientutbildningskampanj 2006 med sloganen, "Kom ihåg att fråga: 'Hej Doc, hur mår mina njurar?'" Riktade utbildningsinitiativ inkluderar skylt- och tv-mediekampanjer, community -baserade interaktiva informationssessioner och nyhetsbrevet KEOP Filter . Genom KEOP har Mobile Outreach Unit utbildat och screenat nästan 6 000 medborgare i North Carolina i 45 av dess 100 län. KEOP samarbetar aktivt med andra organisationer, såsom National Kidney Foundation of North Carolina för att säkerställa en bredare räckvidd och expansion av resurser, och formar långsiktiga relationer med specifika samhällen och samhällsledare för framtida partnerskap.

2008 fick UNCKC en generös donation från Shirley Gilman för att skapa Allan Brewster Memorial Fund. Denna fond har använts för att utöka KEOP:s samhällsbaserade medvetenhetskampanj för att öka nordkarolinernas kunskap om vikten av organdonation och njurtransplantationens roll för att uppnå förbättrade kliniska resultat och livskvalitet för personer med risk för eller upplever njursvikt . Under 2011 öppnade UNC fyra satellitkliniker för njure före transplantation i de västra och östra delarna av staten. Dessa kliniker genomförs i samband med lokala privatpraktiker och inkluderar en fullständig transplantationsutvärdering av en av UNC:s transplantationsnefrologer. En sjuksköterska ger utbildning om levande donation, förebyggande transplantation och vikten av att hantera komorbiditeter för att optimera transplantationsresultat. Det övergripande målet för satellitklinikerna är att säkerställa att varje patient som är intresserad av en njurtransplantation utvärderas och listas.

Med hjälp av iTunes® har Falk och kollegor i UNC Kidney Center spelat in många podcaster som täcker ämnen med njursjukdomar som är tillgängliga via iTunes®. Detaljerat patientutbildningsmaterial om njursjukdom har också utvecklats och är tillgängligt via UNC Kidney Center Health Library på https://unckidneycenter.org/kidneyhealthlibrary/ .

Pris och ära

Falk hedrades med den första Nan och Hugh Cullman Eminent Professorship 2016. Denna begåvade professur möjliggjordes genom Nan O. Cullman Fund för UNC Kidney Center, en odesignad fond som är knuten till forskning och högsta behov vid UNC Kidney Center .

I juli 1994 utsågs Falk till Doc J. Thurston Distinguished Professor och hedrades som den första Allen Brewster Distinguished Professor of Medicine 2011. Han har erkänts som en av de "bästa läkarna i Amerika" varje år sedan 1992 och är mottagare av ett antal inbjudna lektorat, inklusive den prestigefyllda Norma Berryhill Distinguished Lecture 2011. Falk valdes in i American Society of Clinical Investigation 1993 och i American Clinical and Climatologic Association 2000, då han också fick deras Theodore E. Woodward Award . Han var president för American Society of Nephrology 2012. 2015 fick han utmärkelser från National Institutes of Health för sitt säregna arbete som läkare och vetenskapsman och höll National Institutes of Health Astute Clinician Lecture 2016. [2] Falk hedrades av New York Academy of Medicine 2016 med Edward N. Gibbs Lecture and Award in Nephrology, ett livstidsprestationspris. [3] 2017 mottog Falk American Society of Nephrology John P. Peters Award som ett erkännande för ihållande forskningsbidrag till disciplinen nefrologi och hans ihållande prestationer inom en eller flera domäner av akademisk medicin inklusive klinisk vård, utbildning och ledarskap .

Hobbyer

Falk är en ivrig flugfiskare. Han tycker om saltvatten och sötvattensfiske.