Protein-ligandkomplex

Kristallstruktur av W741L mutant androgenreceptorligandbindande domän och ( R )-bicalutamidkomplex . Ett exempel på ett protein-ligandkomplex.

Ett protein-ligandkomplex är ett komplex av ett protein bundet till en ligand som bildas efter molekylär igenkänning mellan proteiner som interagerar med varandra eller med olika andra molekyler . Bildandet av ett protein-ligandkomplex bygger på molekylär igenkänning mellan biologiska makromolekyler och ligander, där ligand betyder vilken molekyl som helst som binder proteinet med hög affinitet och specificitet. Molekylärt erkännande är inte en process i sig eftersom det är en del av en funktionellt viktig mekanism som involverar de väsentliga delarna av livet som i självreplikering , metabolism och informationsbehandling . Till exempel DNA-replikation på igenkänning och bindning av DNA-dubbelhelix genom helikas , DNA-enkelsträngad genom DNA-polymeras och DNA-segment med ligas . Molekylär igenkänning beror på affinitet och specificitet . Specificitet innebär att proteiner skiljer den mycket specifika bindningspartnern från mindre specifika partners och affinitet gör att den specifika partnern med hög affinitet kan förbli bunden även om det finns höga koncentrationer av mindre specifika partner med lägre affinitet.

Dessa är exempel på membranreceptorer . Vanligtvis är de proteiner som är inbäddade i membranet. Även om det finns många olika ligander utanför cellen, är membranproteiner specifika, och endast vissa ligander kommer att binda till var och en. Det är därför varje protein har en annan ligand och inducerar också ett annat cellulärt svar. Svaret kan vara transkription av en gen, celltillväxt eller många andra cellulära handlingar.

Interaktioner

Protein-ligandkomplexet är en reversibel icke-kovalent interaktion mellan två biologiska (makro)molekyler. I icke-kovalenta interaktioner finns det ingen delning av elektroner som i kovalenta interaktioner eller bindningar. Icke-kovalent bindning kan bero på vätebindningar , hydrofoba krafter , van der Waals-krafter , π-π-interaktioner , elektrostatiska interaktioner där inga elektroner delas mellan de två eller flera inblandade molekylerna. Molekylerna (protein och ligand) känner igen varandra också genom stereospecificitet , dvs. genom formen av de två molekylerna. På grund av denna verkliga diskriminerande om inte "kognitiva" egenskap, använder Werner Loewenstein termen "kognitiv demon" eller molekylär demon som syftar på Maxwells demon , det berömda tankeexperimentet. Faktum är att proteinerna som bildar komplex kan välja ett substrat ur en myriad av olika molekyler. Jacques Monod tillskrev en teleonomisk prestanda eller funktion till dessa biologiska komplex. Teleonomi innebär idén om en orienterad, sammanhängande och konstruktiv verksamhet. Proteiner måste därför betraktas som väsentliga molekylära medel i alla levande varelsers teleonomiska prestanda.

Affinitet

Den högsta möjliga affiniteten från ett protein till liganden, eller målmolekylen, kan observeras när proteinet har en perfekt spegelbild av formen på målytan tillsammans med en laddningsfördelning som perfekt kompletterar målytan. Affiniteten mellan protein och ligand ges av jämviktsdissociationskonstanten Kd eller inversen av associationskonstanten 1/Ka ₍ eller bindningskonstanten 1/Kb ₎_som relaterar koncentrationerna av de komplexbundna och icke-komplexerade arterna i lösning.

Dissociationskonstanten definieras som

K _d = ${\frac {[L][P]}{[LP]}$

där [L], [P] och [LP] representerar molära koncentrationer av proteinet, liganden respektive komplexet.

Ju lägre Kd _- värde desto högre affinitet har proteinet för liganden och vice versa. Kd _- värdet är ekvivalent med koncentrationen av liganden där hälften av proteinerna innehåller bunden ligand. Affinitet påverkas också av lösningens egenskaper, såsom pH , temperatur och saltkoncentration, som kan påverka det stabila tillståndet hos proteinerna och liganderna och därmed också deras interaktion och av närvaron av andra makromolekyler som orsakar makromolekylär trängsel .

Funktioner

Protein-ligandkomplex kan hittas i nästan alla cellulära processer. Bindning av en ligand orsakar en konformationsförändring i proteinet och ofta även i liganden. Denna förändring initierar en sekvens av händelser som leder till olika cellulära funktioner. Komplexen bildas av olika molekyler som makromolekyler som i proteinkomplex, protein-DNA eller protein- RNA -komplex samt av proteiner som binder mindre molekyler som peptider , lipider , kolhydrater , små nukleinsyror . De kan ha olika funktioner inom cellen: katalys av kemiska reaktioner ( enzym -substrat), försvar av organismen genom immunsystemet ( antikroppar antigenkomplex ), signaltransduktion (receptor-ligandkomplex) som består av en transmembranreceptor som vid bindning liganden aktiverar en intracellulär kaskad. Lipofila hormonreceptorkomplex kan passera kärnmembranet där transkriptionen kan regleras.

Exempel

Protein-Ligand-komplex är väsentligt i många av de cellulära processer som sker inom organismer. Ett av dessa exempel är glukagonreceptorn (GCGR). Glukagonreceptor (GCGR) är en familj av G- proteinkopplade receptorer ( GPCR ) hos människor som spelar en viktig roll för att upprätthålla glukoskoncentrationen i blodet under perioder med låg energitillstånd. Glukagonbindning till GPCR orsakar en konformationsförändring i den intracellulära domänen, vilket möjliggör interaktion med det heterotrimera Gs-proteinet. Alfasubenheten av Gs-proteinet frisätter bundet GDP och binder GTP . Alfa-subenhet-GTP-komplexet dissocierar från beta- och gammadimeren och interagerar med adenylatcyklas . Bindning av glukagonmolekyl aktiverar många av alfasubenheten, vilket förstärker den hormonella signalen. Sedan aktiverar alfa-subenheten adenylatcyklaset, som omvandlar ATP till cAMP . Alfa-subenheten avaktiverar sig själv inom några minuter genom att hydrolysera GTP till GDP ( GTPas -aktivitet). Alfa-subenheten återassocieras med beta-gamma- dimer för att bilda ett inaktivt komplex. En bättre förståelse av protein-ligand-komplexmekanismerna kan göra det möjligt för oss att behandla vissa sjukdomar som typ 2-diabetes . Glukagonreceptorhämmare är lovande för behandling av typ 2-diabetes. Hämmare av glukagonreceptorer är antingen glukagonneutralisatorer eller små molekylära antagonister, och de förlitar sig alla på konceptet protein-ligandkomplexinteraktion.

Se även