Postzygotisk mutation

En postzygotisk mutation (eller postzygotisk mutation ) är en förändring i en organisms genom som förvärvas under dess livslängd, istället för att ärvas från dess förälder/föräldrar genom fusion av två haploida gameter . Mutationer som uppstår efter att zygoten har bildats kan orsakas av en mängd olika källor som faller under två klasser: spontana mutationer och inducerade mutationer. Hur skadlig en mutation är för en organism beror på vad mutationen är, var den inträffade i genomet och när den inträffade.

Orsaker

Huvudartikel: Mutagenes

Postzygotiska förändringar i ett genom kan orsakas av små mutationer som påverkar ett enda baspar, eller stora mutationer som påverkar hela kromosomer och delas in i två klasser, spontana mutationer och inducerade mutationer.

Spontana mutationer

Depurineringsmutation resulterar i en normal sträng och en förkortad sträng efter replikering.

De flesta spontana mutationer är resultatet av naturligt förekommande skador på DNA och fel under DNA-replikation utan direkt exponering för ett medel. Några vanliga spontana mutationer är:

• Depurinering - Förlusten av en purinbas (A eller G) för att bilda ett apuriniskt ställe. Ett apuriniskt ställe, även känt som ett AP-ställe, är platsen i en genetisk sekvens som inte innehåller en purinbas. Under replikering kommer det påverkade dubbelsträngade DNA:t att producera en dubbelsträngad dotter som innehåller den saknade purinen, vilket resulterar i en oförändrad sekvens. Den andra strängen kommer att producera en kortare sträng som saknar purin och dess komplementära bas.
• Deaminering - Amingruppen på en bas ändras till en ketogrupp . Detta resulterar i cytosin ändras till uracil och adenin ändras till hypoxantin vilket kan resultera i felaktig DNA-replikation och reparation.
• Tautomerisering - Väteatomen på en nukleotidbas omplaceras vilket orsakar förändrat vätebindningsmönster och felaktig basparning under replikering. Till exempel parar keto - tautomeren av tymin normalt med adenin, men enol -tautomeren av tymin kan binda med guanin. Detta resulterar i en felaktig basparmatchning. På liknande sätt finns det amino- och iminotautomerer av cytosin och adenin som kan orsaka felaktig basparning med andra nukleotider.

Inducerade mutationer

Inducerade mutationer är alla skador i DNA som orsakas av ett medel eller mutagen. Mutagener uppvisar ofta mutationsspecificitet, vilket innebär att de orsakar förutsägbara förändringar i DNA-sekvensen. Några vanliga mutagener som inducerar mutationer är:

• Ultraviolett ljus (UV) - Gör att pyrimidin (T eller C) nukleotidbaser på samma sträng kovalent sammanfogas och bildar en pyrimidindimer. Tymin-tymin-dimerer är den vanligaste mutationen som orsakas av UV-ljus. Eftersom dimerer orsakar en störande kink i DNA-strukturen, polymeraser ofta problem med att läsa regionen, vilket saktar ner DNA-replikationen.
• Basanaloger - Kemiska föreningar som är tillräckligt lika i struktur och kemi till de kvävehaltiga baserna i DNA, så att de kan inkorporeras i sekvensen. Dessa analoger har inte samma parningsegenskaper som normala baser, därför kan de paras felaktigt med nukleotider under replikering. 5-bromoracil (5-BU) är en vanlig analog till tymin, men enolformen av 5-BU kan fortfarande binda med adenin. Den joniserade formen, å andra sidan, parar sig med guanin.
• Interkalerande medel - Kemiska föreningar som placerar sig mellan staplade kvävehaltiga baser i DNA, vilket orsakar en ramförskjutningsmutation. Vissa interkalerande medel, som daunorubicin , kan blockera replikation och transkription, vilket gör dem otroligt giftiga för prolifererande celler.
• Reactive Oxygen Species (ROS) - Mycket reaktiva syrehaltiga molekyler som kan orsaka DNA-strängbrott och många skadliga effekter på cellulära komponenter.
• Alkyleringsmedel - Föreningar som binder en alkylgrupp till de fyra baserna. När en alkylgrupp läggs till guanin kan det leda till felaktig parning med tymin och störa replikationens noggrannhet.

Konsekvenser

En stor avgörande faktor för svårighetsgraden av konsekvenser som orsakas av postzygotiska mutationer är när och var de inträffar. Som ett resultat kan konsekvenserna variera från att vara försumbara till oerhört skadliga.

Mosaicism

Mosaicism uppstår efter att zygoten har bildats och en mutation uppstår under utvecklingen. Den muterade cellinjen kan överföras till avkomman om könscellerna påverkas.

När en individ har ärvt en abnormitet är den vanligtvis närvarande i alla deras celler. Men vissa mutationer som DNA-kodförändringar, epigenetiska förändringar och kromosomavvikelser kan inträffa senare i utvecklingen. Detta skulle resultera i att en avkommacellinje är normal medan den eller de andra cellinjerna är onormala. Som ett resultat anses individen vara en mosaik av normala och onormala celler.

Mosaicism är förekomsten av två eller flera cellinjer med olika genotyper inom en enda individ. Det skiljer sig från chimerism som är fusionen av två zygoter, vilket orsakar en ny enda zygot med två genotyper.

Förlust av kromosom Y

Förlusten av kromosom Y (LOY) i blodkroppar är den vanligaste mänskliga postzygotiska mutationen. Det är starkt förknippat med ålder och kan detekteras i minst 10 % av blodkropparna för 14 % och 57 % av män runt 70 respektive 94 år. Män med LOY har en högre dödlighet av alla orsaker och cancerdödlighet jämfört med opåverkade män. Dessutom är LOY associerad med större risk för Alzheimers sjukdom och hjärt-kärlsjukdom. Rökning ökar risken för att inducera LOY mer än tre gånger och har en dosberoende effekt på LOY-status.

Trisomi 21 Mosaicism

Trisomi 21 ( Downs syndrom ) är en av de vanligaste kromosomavvikelserna bland levande födda. Av alla trisomi 21-graviditeter slutar cirka 80 % i spontana aborter eller dödfödda. 1-5% av personer som diagnostiserats med Downs syndrom är faktiskt "höggradiga" trisomi 21-mosaiker. Resten av trisomi 21-mosaikerna är markerade som "låggradiga" mosaiker, vilket betyder att kromosommutationen förekommer i mindre än 3-5 % av respektive vävnad. Medan höggradiga trisomi 21-mosaiker uppvisar liknande egenskaper som fullständigt Downs syndrom, har låggradiga mosaiker en tendens att visa mildare egenskaper, men effekterna är ganska varierande beroende på fördelningen av de trisomiska cellerna.

Somatiska mutationer

Somatiska mutationer är resultatet av en förändring i den genetiska strukturen efter befruktning. Denna typ av mutation involverar också celler utanför den reproduktiva gruppen och överförs således inte till framtida ättlingar.

Könslinjemutationer

Könslinjemutationer är resultatet av en förändring i den genetiska strukturen hos könsceller . Dessa mutationer kan överföras till avkomman och ge upphov till en konstitutionell mutation. Konstitutionella mutationer är en mutation som, när den finns i en cell, också finns i alla andra celler som är associerade med organismen.