Parvulin 14
Par14 (eukaryot homolog av parvulin, EHPF) är en medlem av parvulinfamiljen av peptidyl-prolyl-cis/trans-isomeraser (PPIaser) hos människor, som har prolylisomerasaktivitet .
Historia
1999 identifierades Par14 av två grupper oberoende av varandra. Efter upptäckten av mänsklig Pin1 1996, visade sig Par14 vara den andra medlemmen av den mänskliga parvulinfamiljen. I motsats till Pin1 uppvisar Par14 mindre katalytisk aktivitet, visar ingen preferens för fosforylerade substrat och misslyckas med att rädda förlusten av Pin1-relaterade parvulin Ess1 i jäst. Par14-ortologer finns i många encelliga eukaryoter och alla flercelliga organismer. 2006 beskrevs en Par14 isoform, betecknad Par17, som bär en N-terminal förlängning av 25 rester och uteslutande uttrycks i hominider.
Uttryck och lokalisering
Par14 härstammar från transkription av PIN4-genen på kromosom Xq13.1. Promotorregionen är TATA-fri och ligger inom en CpG-ö. Proteinet är primärt aktivt i cellens kärna/kärna, men finns också i cytoplasman.
Biologisk funktion
Cytoplasma: Par14 interagerar med insulinreceptorsubstratet (IRS-1) och förstärker insulininducerad tyrosinfosforylering av IRS-1. Under mitos associerar Par14 till spindelapparaten. In vitro -experiment visade att Par14 kan vara involverad i filamentpolymerisation.
Nucleus/Nucleolus: Fosforylering av Ser19 av kaseinkinas 2 translokerar Par14 till cellkärnan. Efter defosforylering associeras proteinet med kromatin , med N-terminalen huvudsakligen ansvarig för DNA-bindning med hög affinitet. Par14 finns i pre-ribosomala ribonukleära proteinkomplex, där det fungerar som en rRNA-bearbetningsfaktor. Fotoaffinitetsmärkning och vätskekromatografi-masspektrometrianalys avslöjar att enzymet är associerat med proteiner som fungerar i DNA-replikation , DNA-reparation och/eller kromatinremodellering . Par14 kräver fosforylering av Ser7 och Ser9 av proteinkinas B (Akt) (eller proteinkinas C ) för nukleär export. Denna export upprätthålls förmodligen av 14-3-3 -protein på ett Crm1- beroende sätt.
Strukturera
Par14:s katalytiska domän uppvisar det typiska parvulinvecket (ordningen av sekundära strukturelement β1-α1-α2-h-β2-α3-β3-β4; α = α-helix, β = β-sträng, h = spiralsväng) som finns i alla medlemmar av denna familj, än så länge. Dess tredimensionella struktur PDB-ID: 3UI4 PDB-ID: 1EQ3 kännetecknas av en "gripande hand"-topologi med den centrala β-arkkärnan (bestående av fyra antiparallella strängar) mitt emot α-helix 3. Det katalytiska centret ligger på konkava sidan av β-arket. En N-terminal IDR- liknande sträckning som består av huvudsakligen små eller basiska rester föregår denna domän. IDR-elementet är benäget att modifieras efter översättning.
Par14 är involverad i uppregleringen av hepatit B- virusreplikation. Uttryck av Par14 korrelerar med primär biliär cirros , en autoimmun kronisk kolestatisk leversjukdom. K-RAS exosomer av kollaterala cancerceller visade sig bära Par14.