Oscillerande gen

Inom molekylärbiologi är en oscillerande gen en gen som uttrycks i ett rytmiskt mönster eller i periodiska cykler. Oscillerande gener är vanligtvis cirkadiska och kan identifieras genom periodiska förändringar i en organisms tillstånd. Dygnsrytm , kontrollerad av oscillerande gener, har en period på cirka 24 timmar. Till exempel kan växtblad som öppnas och stängs vid olika tidpunkter på dygnet eller djurens sömn-vakna schema alla inkludera dygnsrytmer. Andra perioder är också möjliga, såsom 29,5 dagar till följd av cirkalära rytmer eller 12,4 timmar till följd av circatidala rytmer. Oscillerande gener inkluderar både kärnklockkomponentgener och utgående gener. En kärnklockkomponentgen är en gen som är nödvändig för pacemakern. En utgående oscillerande gen, såsom AVP -genen, är emellertid rytmisk men inte nödvändig för pacemakern.

Historia

Alexander den stores marscher under det fjärde århundradet f.Kr. Vid den här tiden skrev en av Alexanders generaler, Androsthenes , att tamarindträdet skulle öppna sina löv under dagen och stänga dem när natten föll. Fram till 1729 antogs rytmerna förknippade med oscillerande gener vara "passiva svar på en cyklisk miljö". År 1729 Jean-Jacques d'Ortous de Mairan att rytmerna för en växt som öppnade och stängde sina blad fortsatte även när den placerades någonstans där solljus inte kunde nå den. Detta var en av de första indikationerna på att det fanns ett aktivt element i svängningarna. År 1923 Ingeborg Beling sin artikel "Über das Zeitgedächtnis der Bienen" ("Om binas tidsminne") som utvidgade svängningar till djur, särskilt bin. 1971 upptäckte Ronald Konopka och Seymour Benzer att mutationer av PERIOD -genen orsakade förändringar i flugornas dygnsrytm under konstanta förhållanden. De antog att mutationen av genen påverkade den grundläggande oscillatormekanismen. Paul Hardin , Jeffrey Hall och Michael Rosbash visade det förhållandet genom att upptäcka att det inom PERIOD-genen fanns en återkopplingsmekanism som styrde svängningen. I mitten av 1990-talet sågs ett stort antal upptäckter, där CLOCK , CRY och andra lades till i den växande listan av oscillerande gener.

Molekylära dygnsmekanismer

Den primära molekylära mekanismen bakom en oscillerande gen beskrivs bäst som en transkriptions-/translationsåterkopplingsslinga. Denna loop innehåller både positiva regulatorer, som ökar genuttrycket, och negativa regulatorer, som minskar genuttrycket. De grundläggande delarna av dessa slingor finns över olika phyla. I den cirkadiska däggdjursklockan är till exempel transkriptionsfaktorerna CLOCK och BMAL1 de positiva regulatorerna. CLOCK och BMAL1 binder till E-boxen av oscillerande gener, såsom Per1, Per2 och Per3 och Cry1 och Cry2, och uppreglerar deras transkription. När PER och CRY bildar ett heterokomplex i cytoplasman och går in i kärnan igen, hämmar de sin egen transkription. Detta betyder att med tiden kommer mRNA- och proteinnivåerna av PERs och CRYs, eller någon annan oscillerande gen under denna mekanism, att svänga.

Det finns också en sekundär återkopplingsslinga, eller "stabiliserande loop", som reglerar det cykliska uttrycket av Bmal1. Detta orsakas av två nukleära receptorer, REV-ERB och ROR, som undertrycker respektive aktiverar Bmal1-transkription.

Utöver dessa återkopplingsslingor spelar posttranslationella modifieringar också en roll för att förändra dygnsklockans egenskaper, såsom dess period. Utan någon typ av återkopplingsförtryck skulle den molekylära klockan ha en period på bara några timmar. Kaseinkinasmedlemmarna CK1ε och CK1δ visade sig båda vara proteinkinaser från däggdjur involverade i dygnsrytmreglering. Mutationer i dessa kinaser är associerade med familjärt avancerad sömnfassyndrom ( FASPS ). I allmänhet är fosforylering nödvändig för nedbrytning av PER via ubiquitinligaser. Däremot är fosforylering av BMAL1 via CK2 viktig för ackumulering av BMAL1.

Exempel

Generna som tillhandahålls i detta avsnitt är bara ett litet antal av den stora mängden oscillerande gener som finns i världen. Dessa gener valdes ut eftersom de fastställdes vara några av de viktigaste generna för att reglera dygnsrytmen för deras respektive klassificering.

Däggdjursgener

Cry1 och Cry2 – Kryptokromer är en klass av blåljuskänsliga flavoproteiner som finns i växter och djur. Cry1 och Cry2 kodar för proteinerna CRY1 och CRY2. I Drosophila binder CRY1 och CRY2 till TIM , en dygnsgen som är en komponent i transkriptions-translations-negativ återkoppling, på ett ljusberoende sätt och blockerar dess funktion. Hos däggdjur är CRY1 och CRY2 ljusoberoende och fungerar för att hämma CLOCK-BMAL1-dimeren från dygnsklockan som reglerar cykling av Per1-transkription.
Bmal1 – Bmal1 även känd som ARNTL eller Aryl-kolvätereceptor-kärntranslokatorliknande, kodar för ett protein som bildar en heterodimer med CLOCK-proteinet. Denna heterodimer binder till E-box-förstärkare som finns i promotorregionerna av många gener såsom Cry1 och Cry2 och Per1-3, och aktiverar därigenom transkription. De resulterande proteinerna translokerar tillbaka in i kärnan och fungerar som negativa regulatorer genom att interagera med CLOCK och/eller BMAL1-hämmande transkription.
Klocka – Klocka, även känd som Circadian Locomotor Output Cycles Kaput, är en transkriptionsfaktor i den cirkadiska pacemakern hos däggdjur. Det påverkar både persistensen och perioden av dygnsrytmer genom dess interaktioner med genen Bmal1. För mer information, se Bmal1.
Per gener – Det finns tre olika per gener, även kända som periodgener, (per 1, per 2 och per 3) som är relaterade till sekvens hos möss. Transkriptionsnivåerna för mPer1 ökar sent på natten före subjektiv gryning och följs av ökningar i nivåerna av mPer3 och sedan av mPer2. mPer1 toppar vid CT 4-6, mPer3 vid CT 4 och 8 och mPer2 vid CT 8. mPer1 är nödvändigt för fasskiftningar inducerade av ljus eller glutamatfrisättning. mPer 2 och mPer3 är involverade i att återställa dygnsklockan till miljöljussignaler.

Drosophila gener

Klocka – Klockgenen i Drosophila kodar för CLOCK-proteinet och bildar en heterodimer med protein CYCLE för att kontrollera den huvudsakliga oscillerande aktiviteten hos dygnsklockan. Heterodimeren binder till E-box-promotorregionen av både per och tim vilket orsakar aktivering av deras respektive genuttryck. När proteinnivåerna för både PER och TIM har nått en kritisk punkt, dimeriserar de också och interagerar med CLOCK-CYCLE heterodimeren för att förhindra att den binder till E-Box och aktiverar transkription. Denna negativa återkopplingsslinga är väsentlig för funktionen och timingen av dygnsklockan.
Cykel - cykelgenen kodar för CYCLE-proteinet för att bilda en heterodimer med proteinet CLOCK. Heterodimeren skapar en transkriptions-translationsåterkopplingsslinga som kontrollerar nivåerna av både PER- och TIM-genen. Denna återkopplingsslinga har visat sig vara absolut nödvändig för både funktionen och timingen av dygnsklockan i Drosophila . För mer information, se Klocka.
Per – Per-genen är en klockgen som kodar för PER-proteinet i Drosophila . Proteinnivåerna och transkriptionshastigheterna av PER visar robusta dygnsrytmer som toppar runt CT 16. Det skapar en heterodimer med TIM för att kontrollera dygnsrytmen. Heterodimeren går in i kärnan för att hämma CLOCK-CYCLE heterodimeren som fungerar som en transkriptionell aktivator för per och tim. Detta resulterar i en hämning av transkriptionsfaktorerna av per och tim och sänker därigenom respektive mRNA-nivåer och proteinnivåer. För mer information, se Klocka.
Tidlös – Tim-genen kodar för TIM-proteinet som är avgörande för dygnsrytmreglering i Drosophila . Dess proteinnivåer och transkriptionshastigheter visar en dygnssvängning som toppar runt CT 16. TIM binder till PER-proteinet för att skapa en heterodimer vars transkriptions-translationsåterkopplingsslinga styr periodiciteten och fasen av dygnsrytmerna. För mer information, se Period och klocka.

Svampgener

Frq – Frq-genen, även känd som Frequency-genen, kodar för centrala komponenter i en oscillerande loop inom dygnsklockan i Neurospora . I oscillatorns återkopplingsslinga ger frq upphov till transkript som kodar för två former av FRQ-proteinet. Båda formerna krävs för robust rytmicitet i hela organismen. Rytmiska förändringar i mängden frq-transkript är avgörande för synkron aktivitet, och plötsliga förändringar i frq-nivåer återställer klockan.

Bakteriegener

Kai-gener – Finns i Synechococcus elongatus , dessa gener är viktiga komponenter i cyanobakterieklockan, det ledande exemplet på bakteriella dygnsrytmer . Kai-proteiner reglerar genomomfattande genuttryck. Oscillationen av fosforylering och defosforylering av KaiC fungerar som pacemaker för dygnsklockan.

Växtgener

CCA1 – CCA1-genen, även känd som Circadian and Clock Associated Gene 1, är en gen som är särskilt viktig för att upprätthålla rytmiciteten hos växternas cellulära oscillationer. Överuttryck resulterar i förlust av rytmiskt uttryck av klockkontrollerade gener (CCG), förlust av fotoperiodkontroll och förlust av rytmicitet i LHY-uttryck. Se LHY-genen nedan för mer information.
LHY – LHY-genen, även känd som Late Elongated Hypocotyl- genen, är en gen som finns i växter som kodar för komponenter i ömsesidigt reglerande negativa återkopplingsslingor med CCA1, där överuttryck av båda resulterar i dämpning av bådas uttryck. Denna negativa återkopplingsslinga påverkar rytmiciteten hos flera utgångar som skapar ett proteinkomplex under dagtid.
Toc1-gen – Toc1, även känd som Timing of CAB Expression 1-gen, är en oscillerande gen som finns i växterna och som är känd för att kontrollera uttrycket av CAB. Det har visat sig påverka perioden av dygnsrytmer genom dess förtryck av transkriptionsfaktorer. Detta hittades genom mutationer av toc1 i växter som hade förkortat CAB-uttrycksperioden.

Se även

Kronobiologi