Neothramycin
Neothramycin A och B är stereoisomera antibiotika med anticanceraktivitet. Stereoisomererna är utbytbara i vattenlösning och antibiotikumet, Neothramycin, innehåller båda i ungefär lika stora mängder. De tillhör gruppen pyrrolo(1,4)bensodiazepin, eller antramycin, som inkluderar andra antibiotika såsom antramycin, tomaymycin och sibiromycin. Neothramycin isolerades ursprungligen från Streptomyces nr. MC916-C4, en cykloheximidproducerande stam, av Umezawa et al. Efterföljande tester har visat dess förmåga som ett läkemedel mot cancer, antiprotozoläkemedel och till och med möjliga användningar i DNA-fluorescensbaserade analyser. Dess aktiviteter mot cancer motiverade fas I-testning av läkemedlet. På senare tid, 1991, har antramycinderivat, som är mycket lika neothramycin, undersökts för deras förmåga att länka DNA när de dimeriserats. Dessa föreningar testades med användning av en fluorescensbaserad analys. Dessa föreningar visade en förmåga att binda dG-innehållande DNA-duplex med hög specificitet. Denna specificitet hos ett DNA-tvärbindningsmedel är mycket eftertraktad eftersom de flesta är elektrofiler och binder urskillningslöst. Data som samlades in visade också att pyrrolo(1,4)bensodiazepiner också kan användas för att mäta fluorescenspolarisationsanisotropin på 0,1-100 ns tidsskalan.
Aktivitet
Neothramycin visar svag antimikrobiell aktivitet jämfört med andra pyrrolo(1,4)bensodiazepiner. Det visar också lägre toxicitet hos möss. Neothramycin har visat sig uppvisa aktivitet mot Yoshida-sarkom hos råttor, leukemi P388 , sarkom 180, Ehrlich Ascites-karcinom, Walker-karcinosarkom-256 och lätt aktivitet mot leukemi L-1210 hos möss. Dessa aktiviteter mot cancer är typiska för de aktiviteter som ses i de andra pyrrolo(1,4)bensodiazepinföreningarna. Neothramycin har också testats, tillsammans med andra föreningar, mot malaria och för antiprotozoaktivitet. Den visade måttlig aktivitet mot malaria med ett IC50- värde på cirka 1 µg/ml. Neothramycin visade också hög cytotoxicitet mot MRC-5-celler med en IC 50 på 390 ng/ml. Butylneothramycin A, ett derivat av neotramycin, visade 6-7 gånger lägre antiprotozoaktivitet än neothramycin.
Mekanism
Neothramycins verkningssätt är allmänt känt för att vara genom hämning av DNA-beroende RNA och DNA-polymeras. Den antibiotiska aktiviteten hos neotramycin bestämdes vara direkt bindande DNA genom UV-Vis-absorptionsmätningar med olika koncentrationer av DNA och neotramycin. De första studierna av neotramycin började tro att DNA var kemoreceptorn på grund av den hämning av DNA och RNA-polymeras som de observerade när neotramycin tillsattes. Den antibiotiska aktiviteten, sedan dessa första studier, har fastställts bero på dess direkta bindning av DNA. Närmare bestämt binder neotramycin NH2 av guanin i det mindre spåret. Denna bindning visades endast ske när DNA:t är i duplex. Denna typ av bindning observeras även i de andra pyrrolo(1,4)bensodiazepinerna. Bindningen av neotramycin till DNA är dock mycket långsammare än de andra föreningarna i gruppen. Denna bindning av neotramycin till DNA förändrar inte nämnvärt smälttemperaturen för DNA:t.
Klinisk testning
Neothramycin genomgick fas I-test mellan juni 1979 och juni 1981. De fastställde den maximala tolererbara dosen till 60 mg/m 2 per enstaka injektion. Ungefär hälften av patienterna upplevde illamående och kräkningar, den allvarligaste toxiciteten som observerats. Vissa hepatotoxiska och nefrotoxiska effekter observerades men var reversibla. Den kliniska fas I-prövningen fastställde att 30–40 mg/m 2 skulle vara den optimala dosen för fas II.