Mucoadhesion

Mucoadhesion beskriver attraktionskrafterna mellan ett biologiskt material och slem eller slemhinna . Slemhinnor fäster vid epitelytor som mag-tarmkanalen (GI-kanalen), slidan, lungan, ögat etc. De är i allmänhet hydrofila då de innehåller många vätemakromolekyler på grund av den stora mängden vatten (cirka 95 %) inom dess sammansättning. Mucin innehåller dock även glykoproteiner som möjliggör bildandet av en gelliknande substans. Att förstå de hydrofila bindnings- och vidhäftningsmekanismerna för slem till biologiskt material är av yttersta vikt för att producera de mest effektiva applikationerna. Till exempel, i läkemedelstillförselsystem måste slemskiktet penetreras för att effektivt transportera läkemedelspartiklar i mikro- eller nanostorlek in i kroppen. Bioadhesion är den mekanism genom vilken två biologiska material hålls samman av gränsytkrafter.

Mucoadhesiva bindningar

Mucoadhesion involverar flera typer av bindningsmekanismer , och det är interaktionen mellan varje process som möjliggör vidhäftningsprocessen. Huvudkategorierna är vätningsteori, adsorptionsteori, diffusionsteori, elektrostatisk teori och sprickteori. Specifika processer inkluderar mekanisk förregling, elektrostatisk, diffusionsinterpenetration, adsorptions- och brottprocesser.

Bindningsmekanismer

Vätningsteori : Vätning är den äldsta och vanligaste teorin om vidhäftning. De vidhäftande komponenterna i en flytande lösning förankrar sig i ojämnheter på underlaget och härdar så småningom, vilket ger platser att fästa på. Ytspänningseffekter begränsar limmets rörelse längs underlagets yta och är relaterat till det termodynamiska vidhäftningsarbetet med Dupres ekvation . Mätning av limmets affinitet för substratet utförs genom att bestämma kontaktvinkeln. Kontaktvinklar närmare noll indikerar en mer vätbar interaktion, och dessa interaktioner har en större spridbarhet.

Adsorptionsteori : Adsorption är en annan allmänt accepterad teori, där vidhäftning mellan substrat och lim beror på primär och sekundär bindning. De primära bindningarna beror på kemisorption och resulterar i jämförelsevis långvariga kovalenta och icke-kovalenta bindningar. Bland kovalenta bindningar är sannolikt disulfidbindningar viktigast. Tiolerade polymerer – betecknade tiomerer – är mukoadhesiva polymerer som kan bilda disulfidbindningar med cysteinrika underdomäner av slemglykoproteiner. Nyligen har flera nya klasser av polymerer utvecklats som har förmåga att bilda kovalenta bindningar med slemhinneytor på liknande sätt som tiomerer. Dessa polymerer har akryloyl-, metakryloyl-, maleimid-, boronat- och N-hydroxi (sulfo) succinimidestergrupper i sin struktur. Bland icke-kovalenta bindningar är sannolika joniska interaktioner såsom interaktioner av mukoadhesiva kitosaner med det anjoniskt laddade slemmet och vätebindning viktigast. De sekundära bindningarna inkluderar svaga Van Der Waals- krafter och interaktioner mellan hydrofoba understrukturer.

Diffusionsteori : Mekanismen för diffusion involverar polymer- och mucinkedjor från limmet som penetrerar substratets matris och bildar en semipermanent bindning. När likheterna mellan limmet och substratet ökar, ökar också graden av mukoadhesion. Vidhäftningsstyrkan ökar med graden av penetration, vilket ökar vidhäftningsstyrkan. Penetrationshastigheten bestäms av diffusionskoefficienten , graden av flexibilitet hos adsorbatkedjorna, rörlighet och kontakttid. Själva diffusionsmekanismen påverkas av längden på de molekylära kedjorna som implanteras och tvärbindningsdensiteten, och drivs av en koncentrationsgradient .

Elektrostatisk teori : är en elektrostatisk process som involverar överföring av elektroner över gränsytan mellan substratet och limmet. Nettoresultatet är bildandet av ett dubbelt lager av laddningar som attraheras av varandra på grund av balansering av Fermi-skikten och därför orsakar vidhäftning. Denna teori fungerar endast med antagandet att substratet och limmet har olika elektrostatiska ytegenskaper.

Platser där frakturer kan uppstå vid provning av frakturteori. Frakturteorin letar efter kraft som krävs för att separera vid gränssnittet, men sprickor kan uppstå på grund av kohesivt fel inom något av lagren.

Frakturteori : Frakturteori är den huvudsakliga mekanismen för att bestämma den mekaniska styrkan hos ett visst mukoadhesiv, och beskriver den kraft som krävs för att separera de två materialen efter att mucoadhesion har inträffat. Den slutliga draghållfastheten bestäms av separeringskraften och den totala ytarean av vidhäftningen, och brott uppstår vanligtvis i en av ytorna snarare än vid gränsytan. Eftersom sprickteorin endast handlar om separationskraften, tas inte hänsyn till diffusion och penetration av polymerer i denna mekanism.

Stadier av mucoadhesiv process

Den mucoadhesiva processen kommer att skilja sig mycket beroende på limmets yta och egenskaper. Två allmänna steg i processen har dock identifierats: kontaktsteget och konsolideringssteget.

Kontaktstadium

Kontaktsteget är den initiala vätning som sker mellan limmet och membranet. Detta kan ske mekaniskt genom att sammanföra de två ytorna eller genom kroppssystemen, som när partiklar avsätts i näshålan genom inandning. Principerna för initial adsorption av småmolekylära adsorbater kan beskrivas med DLVO-teori .

Adsorptionsteori

Enligt DLVO-teorin hålls partiklar i suspension av en balans mellan attraktionskrafter och frånstötande krafter. Denna teori kan tillämpas på adsorption av små molekyler som mukoadhesiva polymerer, på ytor, som slemskikt. Partiklar i allmänhet upplever attraktiva van der Waals-krafter som främjar koagulering ; i samband med adsorption attraheras partikel- och slemlagren naturligt. Attraktionskrafterna mellan partiklar ökar med minskande partikelstorlek på grund av ökande ytarea-till-volymförhållande. Detta ökar styrkan hos van der Waals-interaktioner, så mindre partiklar borde vara lättare att adsorbera på slemhinnor.

DLVO-teorin förklarar också några av utmaningarna med att etablera kontakt mellan partiklar och slemskikt i mucoadhesion på grund av deras frånstötande krafter. Ytor kommer att utveckla ett elektriskt dubbelskikt om de är i en lösning som innehåller joner, vilket är fallet med många kroppssystem, vilket skapar elektrostatiska repulsiva krafter mellan limmet och ytan. Steriska effekter kan också hindra partikeladsorption till ytor. Entropi eller störning i ett system kommer att minska när polymera mukoadhesiver adsorberas på ytor, vilket gör det svårare att etablera kontakt mellan adhesivet och membranet. Lim med stora ytgrupper kommer också att uppleva en minskning av entropin när de närmar sig ytan, vilket skapar avstötning.

Vätbarhetsteori

Den initiala adsorptionen av molekyllimmet kommer också att bero på vätningen mellan limmet och membranet. Detta kan beskrivas med Youngs ekvation:

${\cos(\theta )\;=\;{\frac {\gamma _{mg}\;-\gamma _{bm} \;}{\gamma _{bg}}}}$

där $\gamma _{mg}$ är gränsytspänningen mellan membranet och gas eller kroppsmiljö, $\gamma _{bm}$ är gränsytspänningen mellan bioadhesivet och membranet, $\gamma _{bg}$ är gränsytspänningen mellan den bioadhesiva och den kroppsliga miljön, och $\theta$ är kontaktvinkeln för bioadhesivet på membranet. Den ideala kontaktvinkeln är 0° vilket betyder att biolimmet väter membranet perfekt och god kontakt uppnås. Gränsytans spänningar kan mätas med vanliga experimentella tekniker som en Wilhelmy-platta eller Du Noüy-ringmetoden för att förutsäga om limmet kommer att få bra kontakt med membranet.

Konsolideringsstadiet

Stark och långvarig vidhäftning

Verkningssätt för mucoadhesion. Torrt slem kommer inte att fästa vid ett mukoadhesiv, men i närvaro av fukt blir slemmet plastiskt och kan bilda intermolekylära bindningar.

Konsolideringsstadiet av mucoadhesion involverar upprättandet av adhesiva interaktioner för att förstärka stark eller långvarig vidhäftning. När fukt är närvarande aktiveras mukoadhesiva material och systemet mjukgörs. Denna stimulans gör det möjligt för de mucoadhesiva molekylerna att separera och bryta sig loss samtidigt som de fortsätter att kopplas samman genom svaga van der Waals och vätebindningar . Konsolideringsfaktorer är väsentliga för ytan när den utsätts för betydande förskjutningspåkänningar. Det finns flera mukoadhesionsteorier som förklarar konsolideringsstadiet, de två huvudsakliga som fokuserar på makromolekylär interpenetration och uttorkning.

Makromolekylär interpenetrationsteori

Interpenetration av ett bioadhesiv med slem. I kontaktstadiet bringas de två materialen i kontakt. I konsolideringssteget sker interpenetration av polymererna.

Makromolekylär interpenetrationsteorin, även känd som diffusionsteorin, säger att de mukoadhesiva molekylerna och slemglykoproteinerna interagerar med varandra genom interpenetration av deras kedjor och bildandet av sekundära semipermanenta adhesiva bindningar. Det är nödvändigt att den mukoadhesiva anordningen har egenskaper eller egenskaper som gynnar både kemiska och mekaniska interaktioner för att den makromolekylära interpenetrationsteorin ska äga rum. Molekyler som kan uppvisa mukoadhesiva egenskaper är molekyler med vätebindningsbyggande grupper, hög molekylvikt, flexibla kedjor och ytaktiva egenskaper.

Det uppfattas att ökningen i vidhäftningskraft är associerad med graden av penetration av polymerkedjor. Litteraturen anger att penetrationsgraden som krävs för effektiva bioadhesiva bindningar ligger i intervallet 0,2-0,5μm. Följande ekvation kan användas för att uppskatta graden av penetration av polymer- och slemkedjor:

${l={(t\ gånger D_{b}})^{1/2}}$

med $t$ som kontakttid och $D_{b}$ som diffusionskoefficienten för det mukoadhesiva materialet i slemmet. Maximal vidhäftningsstyrka uppnås när penetrationsdjupet är ungefär lika med polymerkedjestorleken. Egenskaper för ömsesidig löslighet och strukturell likhet kommer att förbättra den mucoadhesiva bindningen.

Uttorkningsteori

Uttorkningsteorin förklarar varför mucoadhesion kan uppstå snabbt. När två geler med förmåga till snabb gelning i en vattenhaltig miljö bringas i kontakt, sker rörelse mellan de två gelerna tills ett tillstånd av jämvikt uppnås. Geler associerade med en stark affinitet för vatten kommer att ha höga osmotiska tryck och stora svällkrafter. Skillnaden i osmotiskt tryck när dessa geler kommer i kontakt med slemgeler kommer att dra in vatten i formuleringen och snabbt dehydrera slemgelen, vilket tvingar fram blandning och konsolidering tills jämvikt uppnås.

Denna blandning av formulering och slem kan öka kontakttiden med slemhinnan, vilket leder till konsolidering av den adhesiva bindningen. Dehydreringsteorin gäller dock inte fasta formuleringar eller höghydratiserade former.

Mukoadhesiver vid läkemedelsleverans

Beroende på doseringsform och administreringssätt kan mukoadhesiva användas för antingen lokal eller systemisk läkemedelsleverans . En översikt över mukoadhesiva egenskaper hos mucoadhesiva tillhandahålls av Vjera Grabovac och Andreas Bernkop-Schnürch . Biotillgängligheten av sådana läkemedel påverkas av många faktorer som är unika för varje appliceringssätt . I allmänhet verkar mukoadhesiva för att öka kontakttiden på dessa platser, förlänga uppehållstiden och bibehålla en effektiv frisättningshastighet. Dessa polymera beläggningar kan appliceras på en mängd olika flytande och fasta doser, var och en speciellt lämpad för administreringsvägen.

Doseringsformer

Skivformade surfplattor

Gemensamt patchsystem

Tabletter

Tabletter är små, fasta doser som är lämpliga för användning av mukoadhesiva beläggningar. Beläggningen kan formuleras för att vidhäfta till en specifik slemhinna, vilket möjliggör både systemisk och riktad lokal administrering. Tabletter tas vanligtvis enteralt, eftersom formens storlek och styvhet resulterar i dålig patientföljsamhet när de administreras via andra vägar.

Plåster

I allmänhet består plåster av tre separata lager som bidrar och kontrollerar frisättningen av medicin. Det yttre ogenomträngliga stödskiktet styr frisättningsriktningen och minskar läkemedelsförlust bort från kontaktstället. Det skyddar även de andra lagren och fungerar som ett mekaniskt stöd. Det mellersta reservoarskiktet håller läkemedlet och är skräddarsytt för att ge den specificerade dosen. Det sista inre lagret består av mucoadhesivet, vilket gör att plåstret kan fästa vid den specificerade slemhinnan.

Geler

Som en flytande eller halvfast dosering används geler vanligtvis där en fast form skulle påverka patientens komfort. Som en avvägning har konventionella geler dåliga retentionsgrader. Detta resulterar i oförutsägbara förluster av läkemedlet, eftersom den icke-fasta dosen inte kan behålla sin position vid administreringsstället. Mukoadhesiver ökar retentionen genom att dynamiskt öka gelens viskositet efter applicering. Detta gör det möjligt för gelén att effektivt administrera läkemedlet på den lokala platsen samtidigt som patientens komfort bibehålls.

Lösningar

Dessa doseringsformer används vanligtvis för att leverera läkemedel till ögat och näshålan. De inkluderar ofta mukoadhesiva polymerer för att förbättra retentionen på dynamiska mukosala ytor. Vissa avancerade ögondroppsformuleringar kan också förvandlas från en vätska till en gel (så kallade in situ gelningssystem) vid administrering av läkemedel. Till exempel kan gelbildande lösningar som innehåller Pluronics användas för att förbättra effektiviteten hos ögondroppar och ge bättre kvarhållning på ögonytor.

Administrationsvägar

Oromukosal

Med ett 0,1-0,7 mm tjockt slemskikt fungerar munhålan som en viktig administreringsväg för mukoadhesiva doser. Permeationsställen kan delas upp i två grupper: sublinguala och buckala , där den förra är mycket mer permeabel än den senare. Emellertid producerar den sublinguala slemhinnan också mer saliv , vilket resulterar i relativt låga retentionsgrader. Således är sublingual slemhinna att föredra för behandlingar med snabbt insättande och kort varaktighet, medan munslemhinnan är mer lämplig för längre doserings- och debuttider. På grund av denna dikotomi är munhålan lämplig för både lokal och systemisk administrering. Några vanliga doseringsformer för munhålan inkluderar geler, salvor, plåster och tabletter. Beroende på doseringsform kan viss läkemedelsförlust uppstå på grund av att saliv sväljs. Detta kan minimeras genom att skikta sidan av doseringen som är vänd mot munhålan med en ogenomtränglig beläggning(,) som vanligtvis ses i plåster.

Nasal

Med en aktiv yta på 160 cm ^{2 är} näshålan en annan anmärkningsvärd väg för mukoadhesiv administrering . På grund av den svepande rörelsen av flimmerhåren som kantar slemhinnan, har nässlem en snabb omsättning på 10 till 15 minuter. På grund av detta är näshålan bäst lämpad för snabba, lokala läkemedelsdoser. Dessutom gör dess närhet till blod-hjärnbarriären det till en bekväm väg för att administrera specialiserade läkemedel till det centrala nervsystemet. Geler, lösningar och aerosoler är vanliga doseringsformer i näshålan. Ny forskning om partiklar och mikrosfärer har dock visat ökad biotillgänglighet jämfört med icke-fasta former av medicin, till stor del på grund av användningen av mucoadhesiver.

Okulär

Inom ögat är det svårt att uppnå terapeutiska koncentrationer genom systemisk administrering. Ofta kommer andra delar av kroppen att nå toxiska nivåer av medicinen innan ögat når behandlingskoncentrationen. Följaktligen är direkt administrering genom den fibrösa tunikan vanlig. Detta försvåras på grund av de många försvarsmekanismerna på plats, såsom blinkning , tårproduktion och tätheten i hornhinneepitelet . Uppskattningar ger en omsättningshastighet på 5 minuter, vilket innebär att de flesta konventionella läkemedel inte behålls under långa tidsperioder. Mukoadhesiver ökar retentionshastigheten, antingen genom att förbättra viskositeten eller binda direkt till en av slemhinnorna som omger ögat.

Intravesikal

Intravesikal läkemedelsadministration är leverans av läkemedel till urinblåsan genom en kateter. Denna administreringsväg används för terapi av blåscancer och interstitiell cystit. Retentionen av doseringsformer i urinblåsan är relativt dålig, vilket är relaterat till behovet av en periodisk urintömning. Vissa mukoadhesiva material kan fastna på slemhinnan i urinblåsan, motstå effekter på urintvätt och ge en ihållande läkemedelstillförsel.

Se även