Mitokondriell ROS
Mitokondriell ROS ( mtROS eller mROS ) är reaktiva syrearter (ROS) som produceras av mitokondrier . Generering av mitokondriell ROS sker huvudsakligen vid elektrontransportkedjan på det inre mitokondriella membranet under processen med oxidativ fosforylering . Läckage av elektroner vid komplex I och komplex III från elektrontransportkedjor leder till partiell reduktion av syre för att bilda superoxid . Därefter dismuteras superoxid snabbt till väteperoxid av två dismutaser inklusive superoxiddismutas 2 (SOD2) i mitokondriell matris och superoxiddismutas 1 (SOD1) i mitokondriellt intermembranutrymme. Tillsammans betraktas både superoxid och väteperoxid som genereras i denna process som mitokondriell ROS.
En gång tänkt som enbart biprodukter av cellulär metabolism, ses mitokondriella ROS alltmer som viktiga signalmolekyler, vars genereringsnivåer på 11 för närvarande identifierade platser varierar beroende på cellulär energitillgång och efterfrågan. Vid låga nivåer anses mitokondriell ROS vara viktig för metabol anpassning som ses vid hypoxi. Mitokondriell ROS, stimulerad av farosignaler såsom lysofosfatidylkolin och Toll-like receptor 4 och Toll-like receptor 2 bakteriella ligander lipopolysackaride (LPS) och lipopeptider , är involverade i att reglera inflammatorisk respons. Slutligen aktiverar höga nivåer av mitokondriell ROS apoptos / autofagivägar som kan inducera celldöd.
COVID 19
Monocyter/makrofager är de mest berikade immuncelltyperna i lungorna hos patienter med covid-19 och verkar ha en central roll i sjukdomens patogenicitet. Dessa celler anpassar sin metabolism vid infektion och blir mycket glykolytiska, vilket underlättar SARS-CoV-2-replikation. Infektionen utlöser mitokondriell ROS-produktion, vilket inducerar stabilisering av hypoxi-inducerbar faktor-1α ( HIF1A ) och följaktligen främjar glykolys. HIF1A-inducerade förändringar i monocytmetabolism genom SARS-CoV-2-infektion hämmar direkt T-cellssvar och minskar epitelcellers överlevnad. Inriktning mot mitokondriell ROS kan ha stor terapeutisk potential för utveckling av nya läkemedel för att behandla patienter med coronavirus.
Åldrande
Mitokondriell ROS kan främja cellulär senescens och åldrande fenotyper i huden på möss. Vanligtvis skyddar mitokondriell SOD2 mot mitokondriell ROS. Epidermala celler i muterade möss med en genetisk SOD2-brist genomgår cellulär åldrande, nukleär DNA-skada och irreversibel stopp av proliferation i en del av deras keratinocyter .
Muterade möss med en villkorad brist på mitokondriell SOD2 i bindväv har en fenotyp för accelererat åldrande . Denna åldrande fenotyp inkluderar viktminskning, hudatrofi , kyfos ( krökning av ryggraden), osteoporos , muskeldegeneration och minskad livslängd.
DNA-skada
Mitokondriell ROS attackerar DNA lätt och genererar en mängd olika DNA-skador såsom oxiderade baser och strängbrott. Den huvudsakliga mekanismen som celler använder för att reparera oxiderade baser såsom 8-hydroxiguanin , formamidopyrimidin och 5-hydroxiuracil är basexcisionsreparation (BER). BER förekommer både i cellkärnan och i mitokondrier.