Mark Cushman

Mark S. Cushman är en amerikansk kemist , vars huvudsakliga forskning är inom området medicinsk kemi . Han avslutade sina pre-apotekstudier vid Fresno State College (numera California State University, Fresno) 1965. Han gick sedan på University of California San Francisco (som University of California Regents Scholar) och fick en Pharm.D . 1969 och en Ph.D. i Medicinal Chemistry 1973. Därefter genomförde han postdoktoral utbildning i laboratoriet hos George Büchi , Ph.D., vid Massachusetts Institute of Technology (MIT). Där fokuserade hans forskning på upptäckten och utvecklingen av nya syntetiska metoder, och isolering och strukturell karakterisering av mykotoxiner från Aspergillus niger . 1975 började han på Institutionen för medicinsk kemi och molekylär farmakologi (vid den tiden, Institutionen för medicinsk kemi och farmakognosi) vid Purdue University . Från 1983 till 1984 var professor Cushman Senior Fulbright-forskare vid Münchens tekniska universitet och arbetade i professor Adelbert Bachers laboratorium. Hans sabbatsarbete handlade om design och syntes av sonder för att belysa nyckelaspekter av biosyntesen av riboflavin (vitamin B ₂ ). För närvarande innehar han rangen Distinguished Professor Emeritus of Medicinal Chemistry vid Purdue University . Han har handlett 40 doktorander, 59 postdoktorala forskare och 5 gästforskare. Han har publicerat 348 artiklar och innehar 41 patent. Hans arbete har ~17 000 citeringar med ett h-index på 69. Hans mest citerade artiklar hade 471, 403 och 299 citeringar i augusti 2021. Han har gjort viktiga bidrag till områdena syntetisk och medicinsk kemi inklusive utvecklingen av nya syntetiska metoder, syntes av naturliga produkter och framställning av antivirala, antibakteriella och anticancermedel, och mekanismsonder för att förstå funktionen hos över trettio makromolekylära mål. Ett av hans huvudsakliga vetenskapliga bidrag är utvecklingen av indenoisokinolinerna, molekyler som hämmar verkan av toposiomeras I (Top1) och stabiliserar G-quadruplex i Myc-promotorn. Tre indenoisokinoliner designade och syntetiserade av hans forskargrupp vid Purdue University [indotekan (LMP 400), indimitekan (LMP 776) och LMP 744] visade potent anticanceraktivitet in vivo och har avslutat kliniska fas I-prövningar vid National Institutes of Health .

Privatliv

Mark Cushman föddes den 20 augusti 1945 i staden Fresno, Kalifornien. En huvudsaklig inverkan under hans uppväxtår var hans morfar, Stanley Borleske , som undervisade i teknik och matematik vid Fresno State College. Mr. Borleske arbetade också som huvudtränare för fotboll, basket och baseboll vid Fresno State College. Förutom att ingjuta sin kärlek till fotboll, påverkade hans farfar egenskaper som coachning/mentorskap, hårt arbete, en särskild uppmärksamhet på detaljer, planering, etik och kärlek till lärande. Dessa attribut har varit kännetecknen för professor Cushmans karaktär.

Castagnoli-Cushman-reaktionen

Syntes av en indenoisokinolin med hjälp av Castagnoli-Cushman-reaktionen

På 1970-talet, medan han arbetade i gruppen av Neal Castagnoli, Jr., Ph.D., rapporterade och studerade han i detalj kondensationen av cykliska anhydrider med iminer (arbete som baserades på en tidigare rapport av Castagnoli). Denna reaktion är för närvarande känd som Castagnoli-Cushman-reaktionen. En av dess första applikationer var för framställning av kväveanaloger av tetrahydrocannabinol, en farmakologiskt aktiv naturprodukt isolerad från Cannabis sativa . Denna mångsidiga transformation har använts för att generera polysubstituerade laktamkarboxylsyror och för att framställa bensofenantridin och protoberberinalkaloider och hundratals indenoisokinoliner. Ett allmänt schema för Cushman-Castagnoli-reaktionen, applicerat på syntesen av en modell indenoisokinolin, visas till höger. Senare optimerades förhållandena och inkluderar bildningen av en acylklorid följt av kondensation med användning av _AlCl3 .

Utveckling av indenoisokinolinerna

En alternativ syntetisk metod för framställning av en indenoisokinolin

Dr. Cushman är världsledande inom design och syntes av indenoisokinoliner. Dessa läkemedel, som upptäcktes på ett oväntat sätt under syntesen av det antileukemiska medlet nitidinklorid, kan utrota cancerceller. Den nyskapande artikeln som beskriver syntesen av molekylerna, med hjälp av Castagnoli-Cushman-reaktionen, publicerades i The Journal of Organic Chemistry. Alternativt kan indenoisokinolinerna framställas genom att reagera en bens[d]indeno[1,2-b]pyran-5,11-dion ( I ) med en amin ( II ).

Inledningsvis upptäcktes det att indenoisokinolinerna hämmade verkan av topoisomeras I-enzymet. Senare visade det sig att dessa molekyler också kan påverka andra mål, inklusive retinoid X-receptorn (RXR), poly [ADP-ribos] polymeras 1 (PARP-1), topoisomeras II , östrogenreceptor, vaskulär endotelial tillväxtfaktor-2 (VEGFR- 2), hypoxiinducerbar faktor 1-alfa (HIF-1a), tyrosyl-DNA-fosfodiesteraser (TDP) 1 och 2, och G-quadruplex .

Dessutom har Cushman-gruppen och samarbetspartners rapporterat att indenoisokinoliner potentiellt skulle kunna behandla andra sjukdomar inklusive visceral leishmaniasis, afrikansk trypanosomiasis (sömnsjuka) och Angelmans syndrom.

Total syntes

Utvalda naturliga produkter syntetiserade av Mark Cushman och medarbetare

Ett annat huvudbidrag från Mark Cushman och hans grupp handlar om syntesen av olika naturliga produkter och farmakologiskt aktiva syntetiska substanser. Några av föreningarna som hans grupp framställde inkluderar: det antileukemiska medlet nitidinklorid ( III ); corydaline, som har antinociceptiva och antiallergiska aktiviteter bland annat; thalictricavin, en hämmare av humant acetylkolinesteras och butyrylkolinesteras; berlambin; (±)-kanadin; (+)-taliktrifolin; cosalane ( IV ), en molekyl som hämmar HIV genom att verka på olika mål; (±) chelidonin , en icke-specifik kolinesterashämmare; ammosamid B ( V ), en cytotoxisk naturprodukt som riktar sig mot myosin ; lavendustin A ( VI ), en tyrosinkinasinhibitor; och (+)- och (–)-corynolin.

Pris och ära

Professor Cushman har mottagit olika utmärkelser inklusive:

Purdue University Chapter of Sigma Xi Research Award in Science and Engineering (2019)
Philip S. Portoghese Joint Lectureship sponsras av Journal of Medicinal Chemistry och ACS Division of Medicinal Chemistry (2018)
Ole Gisvold-lektoratet i läkemedelskemi från Institutionen för läkemedelskemi vid University of Minnesota (2018)
Fellow vid National Academy of Inventors (2018)
Mycket produktiv författare av Journal of Medicinal Chemistry (2017)
Purdue Innovators Hall of Fame Inductee (2016)
University of California San Francisco 150th Anniversary Alumni Excellence Award (2015)
Webster-Sibilsky-läraren, University of Illinois (2012)
Fellow i American Association for the Advancement of Science (2012)
Chaney Scholar Award for Exceptional Research (2012)
Purdue Cancer Research Award (2004)
National Institutes of Health Postdoctoral Fellowship (1973–1975)
Senior Fulbright Scholar (1983–1984)

Andra

Dr. Cushman tjänstgjorde i den redaktionella rådgivande nämnden för The Journal of Organic Chemistry (1999–2004). Han tjänstgjorde också i den redaktionella rådgivande nämnden (2005–2010) och som biträdande redaktör (2012–2020) för The Journal of Medicinal Chemistry. Han är ledamot av styrelsen för Gibson Oncology.