MIPEP
| MIPEP- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , HMIP, MIP, mitokondriellt intermediärt peptidas, COXPD31 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mitokondriellt intermediärt peptidas är ett enzym som hos människor kodas av MIPEP -genen . Detta protein är en kritisk komponent i maskiner för import av humant mitokondrieprotein som är involverat i mognadsprocessen av nukleärt kodade mitokondriella proteiner som har en mitokondriell translokationspeptid, särskilt de OXPHOS-relaterade proteiner.
Strukturera
Gen
Genen MIPEP kodar för ett metalloproteas som hydrolyserar peptidfragment av åtta aminosyror i längder för att bearbeta mitokondrierriktade proteiner. Den mänskliga genen MIPEP har 21 exoner och lokaliseras vid kromosomband13q12. Bevis visade att den mänskliga genen MIPEP är starkt uttryckt i hjärtat, skelettmuskulaturen och bukspottkörteln, tre organsystem som ofta rapporteras med OXPHOS-störningar.
Protein
Det humana proteinet Mitokondriellt intermediärt peptidas är 80,6 kDa stort och består av 713 aminosyror. Den innehåller en peptid som riktar mot mitonkondrier (aminosyra 1-35 i peptidsekvensen). Det mogna proteinet har ett teoretiskt pl på 6,03.
Fungera
I samverkan med allmänt mitokondriellt bearbetningspeptidas (MPP), spelar MIPEP en avgörande roll i mognaden av en specifik klass av kärnkodade prekursorproteiner som kännetecknas av motivet XRX(f)(F/L/I)XX(T/S) /G)XXXX(f). Inledningsvis klyver peptidas MPP prekursorerna vid positionerna två peptidbindningar från R-resten, vilket lämnar en typisk oktapeptid vid protein N-terminalen; därefter klyver MIP oktapeptiden, vilket fullbordar den slutliga mognaden av bearbetat protein. En nyligen genomförd studie visade att mitokondriellt intermediärt peptidas kan bryta ner transmembranreceptorn Notch vid dess S5-ställe och hjälpa Notch-proteinmognad.
Klinisk signifikans
I en GWAS-studie (Genome-Wide Association Study) av kinesisk befolkning rapporterades ett signifikant samband mellan hög närsynthet och en variant vid kromosombandsregion 13q12.12. MIPEP- och C1QTNF9B-gener lokaliseras i samma locus och visas uttryckta i näthinnan och retinalt pigmentepitel (RPE) och är därför sannolikt associerade med hög närsynthet. Men funktionella bevis som kopplar MIPEP till närsynthet har ännu inte tillhandahållits.
Bialleliska patogena varianter i MIPEP förekommer i spädbarn eller tidig barndom med hypotoni (låg muskeltonus) och en sällsynt typ av kardiomyopati, kallad vänsterkammar icke-komprimering. Grå starr kan också ses. Hos de fyra patienter som hittills rapporterats är kardiomyopatin progressiv och resulterar i dödsfall under de första levnadsåren.
Första identifieringen
Beskrivning av den humana kliniska fenotypen av en autosomal recessiv neuromuskulär störning orsakad av brist på mitokondriella intermediära presekvensproteas (MIP), kodad av genen MIPEP , rapporterades först av ett kollektiv med huvudförfattaren Mohammad Eldomery och senior motsvarande författare V. Reid Sutton 2016 i tidskriften Genome Medicine . Indexpersonen diagnostiserades med vänsterkammar icke-kompakterande kardiomyopati (LVNC) och Wolf-Parkinson-White syndrom vid 5 + 1 ⁄ 2 månaders ålder. I ett försök att identifiera etiologin för denna hjärtfenotyp, utfördes en serie tester, inklusive klinisk hel exomsekvensering. Eftersom det kliniska diagnostiska laboratoriet inte identifierade patogena varianter i kända sjukdomsassocierade gener, utfördes omanalys av exomdata av Dr. Mohammad Eldomery som en del av Baylor-Johns Hopkins Center for Mendelian Genomics. Bialleliska varianter identifierades i MIPEP -genen, som var känd i jäst och andra organismer för att vara viktig i mitokondriell proteinbearbetning. Eftersom LVNC ses i andra mitokondriella störningar ansågs detta vara den bästa kandidatgenen. Efter att ha förhört Baylor Genetic Laboratorys kliniska databas och skickat in MIPEP -genen till GeneMatcher, identifierades fyra andra drabbade individer från tre familjer med bialleliska varianter i MIPEP . Hos alla fyra patienterna är fenotypen LVNC med svår hypotoni och utvecklingsförsening. Alla de drabbade individerna, med undantag för indexfallet, dog före 2 års ålder av hjärtsvikt. Kramper och grå starr noterades också hos några av de drabbade individerna. MIPEP - varianterna inkluderade missense-varianter, stoppvarianter samt en 1,4 megabas-deletion som involverade MIPEP -genen. Bekräftelse av patogeniciteten av dessa varianter i MIPEP utfördes i ett jästmodellsystem av Nora Vögtle och Chris Meisinger vid universitetet i Freiburg, Tyskland.