Den nukleära genen kodade mitokondriella matrisen LON peptidas 1 (LONP1), som ursprungligen troddes vara ansvarig för proteinkvalitetskontroll (PQC) genom att bryta ned ovikta eller felveckade proteiner, har flera viktiga funktioner som proteolytisk aktivitet, chaperonaktivitet och mitokondriell DNA (mtDNA ) -reglering . Lon-proteas är en medlem av ATP-beroende proteaser ( AAA+-proteaser) . Mogen LONP1 är katalytiskt aktiv i sin homohexameriska struktur, medan andra formationer av komplex har observerats såsom den homoheptameriska ringen i Saccharomyces cerevisiae . En enda subenhet av LONP1 består av tre domäner: N-domänen för substratigenkänning och bindning, en AAA+-modul (A-domän) för ATP-bindning och hydrolys, och en P-domän för proteinproteolys. Ett homologt proteas till LONP1 uttryckt i E. coli . reglerar genuttryck genom att rikta specifika regulatoriska proteiner för nedbrytning. Dessutom kan LONP1 binda en specifik sekvens i de lätta och tunga kedjans promotorer i mitokondriella genomet som är involverade i reglering av mtDNA-replikation och transkription.
Monomer domänstruktur för LONP1
Fungera
Lon-proteas (LONP1) är ett konserverat serinpeptidas identifierat från bakterier till eukaryota celler. I mitokondriell matris avlägsnas en majoritet av skadade proteiner via proteolys ledd av Lon-proteas, vilket är en viktig mekanism för kvalitetskontroll av mitokondriell protein. LONP1 är det huvudsakliga proteaset som är ansvarigt för igenkännandet och avlägsnandet av oveckade proteiner i mitokondriematrisen och skyddar därigenom cellen från ackumulering av aggregerade proteiner i mitokondrien. Emellertid kan LONP1 inte känna igen eller bryta ned modellaggregerade proteiner.
För Lon-proteasberoende nedbrytning känns först proteinsubstrat igen och vecklas sedan ut vid behov på ett ATP-beroende sätt. Substraten överförs därefter genom komplexets porer och in i komplexets proteolytiska kammare för nedbrytning. ATP-bindning till AAA-modulen i Lon-komplexet resulterar i en förändring i Lon-konformation till ett proteolytiskt aktivt tillstånd. I allmänhet interagerar Lon-proteas med peptidregioner (sekvenser) som är belägna inom den hydrofoba kärnan av substrat och sällan på ytan. Dessa regioner kan presenteras för Lon-proteas när proteiner skadas och förlorar sin konformationsintegritet. Förutom felveckade proteiner kan flera regulatoriska proteiner bearbetas av Lon-proteas genom att ta bort en nedbrytbar tagg innan de helt får sina biologiska funktioner.
LONP1 är också ett DNA-bindande protein som deltar i mtDNA-underhåll och genuttrycksreglering. LONP1 bryter ned mitokondriell transkriptionsfaktor A ( TFAM ) när substratet modifieras av posttranslationella modifieringar ( PTM: s) såsom fosforylering, reglering av mtDNA-kopietal och metabolism för att upprätthålla TFAM/mtDNA-förhållandet som är nödvändigt för att kontrollera replikation och transkription.
Klinisk betydelse och genetisk brist
Med tanke på den avgörande rollen för LON-proteas för att upprätthålla kontrollen av mitokondriell funktion, har dess dynamik i uttryck under stressförhållanden visat sig associera med mänskliga sjukdomar och åldrande. Till exempel är LONP1-expressionsnivåer ökade i olika tumörer och tumörcellinjer. Nedreglering av LONP1 i vissa tumörceller orsakar apoptos och celldöd, vilket indikerar ett möjligt beroende av tumörceller till LONP1-funktion, vilket sker med andra intracellulära proteaser associerade med cancer. Dessutom resulterar genetisk brist på LONP1, orsakad av bialleliska skadliga varianter i LONP1-genen, i ett mönster av allvarliga medfödda anomalier som kallas CODAS-syndromet för "Cerebrala, okulära, dentala, aurikulära, skelettavvikelser. Således verkar LONP1 ha viktiga anomalier. funktioner i utvecklingsprocesser som inte hade förutspåtts från de tidigare studierna i cellodlingsmodeller. En studie publicerad 2021 har föreslagit att genetiska varianter i LONP1 kan vara en predisponerande faktor för utvecklingen av medfödd diafragmabråck. vilket lyfter fram ännu en roll för LONP1 i mänsklig embryonal/fosterutveckling.
Lu B, Liu T, Crosby JA, Thomas-Wohlever J, Lee I, Suzuki CK (mars 2003). "Det ATP-beroende Lon-proteaset från Mus musculus är ett DNA-bindande protein som är funktionellt konserverat mellan jäst och däggdjur". Gene . 306 : 45–55. doi : 10.1016/S0378-1119(03)00403-7 . PMID 12657466 .
