Kowarskis syndrom
| Kowarskis syndrom | |
|---|---|
| Andra namn | Kortväxthet på grund av kvalitativ anomali av tillväxthormon |
 | |
| Detta tillstånd ärvs på ett autosomalt recessivt sätt. | |
Kowarskis syndrom beskriver fall av tillväxtsvikt (längd och benålder två standardavvikelser under medelvärdet för ålder), trots närvaron av normalt eller något högt blodtillväxthormon genom radioimmunoanalys (RIA-GH) och lågt serum-IGF1 (tidigare kallat somatomedin ). och som uppvisar en signifikant ökning i tillväxthastighet efter rekombinant GH- terapi.
Orsak
Allen Avinoam Kowarski et al. beskrev de två första fallen av Kowarskis syndrom 1978. Gruppen spekulerade i att deras patienters tillväxtstörning orsakades av en mutation i tillväxthormongenen, som förändrade strukturen hos deras utsöndrade tillväxthormon, vilket minskade dess biologiska aktivitet samtidigt som dess förmåga bibehölls. för att binda antikropparna som används i RIA-GH . Deras RIA-GH mätte tillväxthormon med minskad bioaktivitet. Barnen behöll förmågan att svara på behandling med aktivt tillväxthormon. [ citat behövs ]
Spekulationerna av Kowarski et al. bekräftades av Valenta et al. 1985, Takahshi et al. 1996 och 1997 och Besson et al. år 2005. Valenta et al. studerade ett fall av Kowarskis syndrom där de bekräftade en strukturell abnormitet hos tillväxthormonmolekylen . 60 till 90 % av patientens cirkulerande tillväxthormon var i form av tetramerer och dimerer (normalt, 14 % till 39 % i plasma) och patienternas tillväxthormonpolymerer var onormalt resistenta mot omvandling till monomerer av urea.
Takahashi et al. rapporterade ett fall av en pojke med kort växtlighet som var heterozygot för en mutation i GH1-genen. Hos detta barn kunde tillväxthormon inte bara aktivera GH-receptorn (GHR) utan hämmade också verkan av vildtyp-GH på grund av dess större affinitet för GHR och GH-bindande protein (GHBP) som härrör från den extracellulära domänen av GHR. Således observerades en dominant-negativ effekt. [ citat behövs ]
Takahashi et al. påvisades i en flicka med kort växtlighet, ett biologiskt inaktivt tillväxthormon som härrör från en heterozygot mutation i GH1-genen. Vid 3 års ålder var flickans längd 3,6 standardavvikelser under medelvärdet för ålder och kön. Benåldern försenades med 1,5 år. Hon hade en framträdande panna och en hypoplastisk näsrygg med normala kroppsproportioner. Hon visade brist på tillväxthormonverkan trots höga immunanalyserbara GH-nivåer i serum och markant upphämtande tillväxt till exogen GH-administrering. Resultaten från andra studier var förenliga med produktionen av ett bioinaktivt GH, vilket förhindrade dimerisering av tillväxthormonreceptorn, ett avgörande steg i GH-signaltransduktion. [ citat behövs ]
Besson et al. beskrev 1955 en serbisk patient med Kowarskis syndrom som var homozygot för en mutation i GH1-genen som störde den första disulfidbryggan i tillväxthormon. Föräldrarna och en heterozygot för mutationen och var normala. [ citat behövs ]
Diagnos
Diagnostiska kriterier
Upptäckten av Kowarskis syndrom skapade ett dilemma. Det första diagnostiska testet för syndromet var att utsätta de misstänkta barnen för sex månaders behandling med tillväxthormon. Kowarskis syndrom antogs vara en mycket sällsynt sjukdom (officiellt erkänd som en "föräldralös sjukdom"). Forskare kunde inte motivera att utsätta barn för en provperiod med tillväxthormonbehandling för att bekräfta diagnosen ett sällsynt syndrom. Det finns ett behov av en tillförlitlig och praktisk diagnostisk procedur för syndromet. [ citat behövs ]
Testningens tillförlitlighet
Standardtestet för tillväxthormonbrist är tillväxthormonstimuleringstestet. Toppnivåer av tillväxthormon under det normala anses vara en bekräftelse på en tillväxthormonbrist. Tillväxtstörda barn med ett normalt stimuleringstest ansågs misstänkta för att ha Kowarskis syndrom som kan ha nytta av behandling med tillväxthormon. [ citat behövs ]
Zadik et al. rapporterade 1990 att tillväxthormonstimuleringstestet inte är tillförlitligt, vilket tyder på användningen av den mer tillförlitliga 24-timmars integrerade koncentrationen av tillväxthormon (IC-GH) som ett bättre test. 1995 föreslogs det också att vissa fall av neurosekretoriskt tillväxtsviktssyndrom kan ha Kowarskis syndrom.
Albertsson-Wikland Kerstin bekräftade 1992 att IC-GH-testet är ett reproducerbart test för tillväxthormonbrist och Carel et al. bekräftade 1997 att tillförlitligheten av tillväxthormonstimuleringstesterna var dålig.
En studie från 1987 av Bistrizer et al. föreslog ett diagnostiskt förfarande som kan användas för att diagnostisera Kowarskis syndrom. Deras studie baserades på kravet på att tillväxthormonmolekylen skulle binda en specifik bindande molekyl på väggen av de känsliga cellerna för att framkalla dess aktivitet. Deras studie visade en minskad förmåga hos tillväxthormonet från barn med Kowarskis syndrom att binda till levande IM-9-celler. Testet innebar att mäta förhållandet mellan nivåerna av tillväxthormon med en radioreceptoranalys (RRA-GH) och nivån av tillväxthormon som bestäms av den etablerade radioimmunoanalysen (RIA-GH). Studien fann att RRA-GH/RIA-GH-förhållandet hos patienter med NS var normalt men signifikant under det normala (P<0,005) hos patienter med Kowarskis syndrom. Författarna föreslog användningen av deras test för diagnos av Kowarskis syndrom.
Bistrizer, Chalew och Kowarski visade 1995 att ett modifierat RRA-GH/RIA-GH-förhållandetest var en förutsägelse för tillväxtstörda barns känslighet för behandling med tillväxthormon.
RRA-GH/RIA-GH-förhållandeanalysen föreslagen av Bistrizer et al. kan användas för screening av patienter som kan ha Kowarskis syndrom och därmed mer sannolikt att svara på behandling med tillväxthormon. Framsteg i metodiken för att identifiera punktmutationer i DNA hos individer visade att "Kowarski-syndromet orsakas av olika mutationer i GH1-genen (17q22-q24) som resulterar i strukturella GH-anomalier och en biologiskt inaktiv molekyl." Att testa enskild patient för sådan mutation erbjuds på Internet.